高血壓并高同型半胱氨酸治療研究

鮮廉杰 陳曉瑞 張新貴 牛靖 孫富強 丁燕萍

在2008年4月公布第三次全國死因調查主要情況報告表明：心腦血管病已成為我國國民死亡首要原因, 特別是血管栓塞性疾病每年仍以8%速度增長。而其中可控因素三高“高血壓、高血糖、高血脂”已得到廣大醫師及患者重視,并給于積極治療, 但高同型半胱氨酸作為血管栓塞危險因素未得到充分重視, 特別高血壓病并高同型半胱氨酸患者(以下簡稱為H型高血壓, 定義：高血壓病合并有同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)升高 , Hcy≥ 16 μmol/L。)治療有待進一步完善。在導致心腦血管栓塞性疾病可控因素中高血壓與高同型半胱氨酸如影相隨, 特別在中國高血壓人群中伴隨同型半胱氨酸升高的高達75%, 這組人群被我國科學家命名為“H型高血壓”, 是導致我國心腦血管栓塞性疾病高發的重要原因［1］。而降低同型半胱氨酸可以通過補充葉酸實現, 目前在美國及加拿大已經采取強制添加葉酸的重大公共衛生措施。本研究觀察單純服用降壓藥物和應用降壓藥物同時加用葉酸治療高血壓病安全性和有效性觀察。

1 資料與方法

1.1 一般資料 自2008年6月～2012年8月, 在本院門診和住院高血壓病368例患者, 入選年齡18～75歲, 血壓≥140/90 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)。排除標準：合并有嚴重肝腎功能不全, 繼發性高血壓及參加其他臨床試驗者。研究期間共剔除10例(2.7%), 對照組5例(2.7%), 研究組5例(2.7%)；脫落13例(3.5%), 對照組6例(3.3%), 研究組7例(3.8%), 剔除或脫落的主要原因為患者失訪或不能滿足入組條件。

1.2 研究方法 全部患者在接受常規降壓藥物治療同時,研究組患者：加用葉酸片0.4～0.8 mg, 服用至少1年以上, 每月檢測血壓、同型半胱氨酸、C反應蛋白1次, 并采用電話回訪患者1次, 觀察患者急性冠脈綜合征、短暫性腦缺血發作、腦卒中發生情況, 并進行實驗室檢查和安全性評估, 平均隨訪1.6年。

1.3 統計學方法 統計學分析均采用SAS9.13統計分析軟件, 療效評估將分別進行全分析集(FAS)與符合方案分析集(PPS)。正態分布的計量資料以均數 ± 標準差(±s)表示,組內比較采用配對t檢驗, 非正態分布的計量資料組內比較采用Wilcoxon符合秩檢驗。組間比較為在檢驗各中心方差齊性后, 使用調整中心效益和基線效應的協方差分析。計算資料組間比較采用調整中心效應的Cochran mantel-haenszel m2檢驗。檢驗的顯著性水平均采用雙側α=0.05, P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組各基線指標比較 在滿足能按時用藥及時隨訪病例中, 兩組間的年齡、性別、基礎血壓、心率、治療高血壓病基本藥物(血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑、鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑、利尿劑)方面差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 用藥后兩組血壓及同型半胱氨酸比較 治療1個月后, 兩組之間血壓和基線血壓相比均有明顯下降, 降壓幅度及心腦血管事件差異無統計學意義(P>0.05)；但研究組同型半胱氨酸顯著降低, 差異有統計學意義(P<0.01)。治療6個月后兩組降壓幅度差異無統計學意義(P>0.05), 但研究組心腦血管事件發生較對照組減少, 差異有統計學意義(P<0.05)。治療12個月后研究組降壓優于對照組, 差異有統計學意義(P<0.01), 研究組心腦血管事件發生較對照組減少, 差異有統計學意義(P<0.01), 特別是腦梗死事件下降明顯, 但在整個研究過程中反應炎癥指標C反應蛋白差異無統計學意義(P>0.05)。見表 2。

表1 兩組患者一般情況比較［ ±s, n (%)］

表1 兩組患者一般情況比較［ ±s, n (%)］

注：ACEI：血管緊張素轉換酶抑制劑 , ARB：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑；兩組比較, P>0.05

對照組(n=184) 研究組(n=184) P年齡(歲) 63.2±12.5 63.8±12.1 0.856性別(男/女) 男 125(67.93) 132(71.74) 0.758女59(32.07) 52(28.26)心率 76±19.2 80±21.4 0.774基礎血壓 收縮壓 163±20.7 162±21.8 0.677舒張壓 93±16.2 92±15.7 0.814藥物治療情況 ACEI/ARB 162(88.01) 158(0.86) 0.765鈣離子拮抗劑 57(31.00) 60(32.61) 0.742 Β受體阻斷劑 38(20.65)36(19.57)0.702利尿劑 33(17.93)37(20.10)0.784項目

表2 兩組用藥前后同型半胱氨酸和血壓指標比較(±s)

表2 兩組用藥前后同型半胱氨酸和血壓指標比較(±s)

注： Hcy：同型半胱氨酸, CRP：C反應蛋白；與對照組血壓比較, aP<0.01

組別 例數 指標 治療前 治療1個月 治療6個月 治療12個月后對照組 184 Hcy(μmol/L) 21.32±7.29 19.86±6.98 20.35±7.42 20.75±7.35收縮壓(mm Hg) 163±20.7 142±15.2 143±14.7 144±16.5舒張壓(mm Hg) 93±16.2 86±10.7 83±9.8 81±11.2 CRP(mg/L) 14.1±7.2 13.8±8.0 15.0±8.8 14.0±7.6研究組 184 Hcy(μmol/L)21.11 ±7.82 16.47±8.49 13.65±7.12 11.89±8.71收縮壓(mm Hg)162±21.8 141±16.7 140±16.2 138±12.6a舒張壓(mm Hg)92±15.7 85±10.5 82±12.7 77±9.5a CRP(mg/L)15.0±7.9 14.4±7.8 14.6±8.1 14.2±7.7

3 討論

葉酸作為傳統治療大細胞型貧血藥物, 近幾年研究發現葉酸可改善血管內皮功能、預防心血管疾病。如今的研究主要集中在以下幾個方面：葉酸能降低同型半胱氨酸水平；葉酸的抗氧化應激作用氧化應激是活性氧化基因(自由基、過氧化物等)的產生和抗氧化防御之間的失衡。大量證據證明氧化應激在冠狀血管疾病的發病機制中起著重要作用, 葉酸防止內皮型氧化氮合酶解偶聯的作用NO是血管內皮釋放的重要舒血管物質, 是由血管內皮上的L-精氨酸在eNOS催化下合成的。在特定病理生理條件下, eNOS會發生解偶聯現象,如NADPH氧化和NO合成解偶聯。1969 年Mccully 從遺傳性同型半胱氨酸尿癥死亡兒童尸檢中發現, 其體循環內存在廣泛的動脈血栓形成及動脈粥樣硬化(AS)的病理表現, 由此提出高同型半胱氨酸血癥可導致動脈粥樣硬化性血管性疾病的假說［2］。此后, 各國學者對Hcy 與心腦血管疾病的相關關系做了大量研究。Hcy 是一種含巰基的氨基酸, 主要來源于飲食攝取的蛋氨酸, 是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中一個重要的中間產物, 可以直接或間接導致血管內皮細胞損傷, 促進血管平滑肌細胞增殖, 影響低密度脂蛋白的氧化, 增強血小板功能, 促進血栓形成［3］。中國人群Hcy水平高, 尤其在高血壓人群具有極高的高Hcy發生率；Hcy 升高可作用在心腦血管病發生發展的各個環節, 通過多重機制導致心腦血管事件的發生；流行病學研究表明高Hcy與心腦血管病尤其是腦卒中密切相關；補充葉酸降低Hcy可以顯著降低整體人群腦卒中發生率［4］。本臨床研究進一步證實, 補充葉酸在心腦血管事件高危人群, 尤其是高血壓人群降低Hcy可以顯著降低腦卒中和心血管復合終點事件的發生。

［1］胡大一, 徐希平.有效控制“H型”高血壓——預防腦卒中的新思路.中華內科雜志, 2008, 47(12):976-977.

［2］王擁軍, 劉力生, 饒可勤, 等.我國腦卒中預防策略思考：同時控制高血壓和高同型半胱氨酸水平.中華內科雜志, 2008,88(47):3316-3318.

［3］Graham IM, Daly LE, Refsum HM, et al.Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease.The European Concerted Action Project.JAMA, 1997, 227(22):1775-1781.

［4］Goldstein LB, Bushnell CD, Adams RJ, et al.Guidelines for the primary prevention of stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association.Stroke, 2011, 42(2):e26.