食管癌新輔助放化療患者血清腫瘤標記物水平動態變化及意義

李廣旭，宋平平，賈 慧，李 浩，張曙光，張百江

(1濟南大學山東省醫學科學院醫學與生命科學學院，濟南250022;2山東省腫瘤醫院)

食管癌具有發現晚、轉移性高、預后差、生存率低的特點。新輔助放化療近年來廣泛用于食管癌患者［1～3］。細胞角化素蛋白片段 19(CYFRA21-1)、癌胚抗原(CEA)及糖鏈抗原19-9(CA19-9)是目前食管癌臨床常用的血清標志物，可為食管癌療效判斷及預后分析提供幫助［5～7］。2006年9月～2008年4月，我們觀察了30例食管癌新輔助放化療患者上述腫瘤標志物水平的動態變化，現分析其與臨床療效及預后的關系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 研究對象為山東省腫瘤醫院2006年9月～2008年4月收治的30例行新輔助放化療的食管癌患者，其中男21例，女9例，年齡46～74歲，中位年齡58.5歲。TNM分期為Ⅲ期10例，Ⅱ期20例。均符合以下入組標準:①經細胞學或病理學確診為食管鱗癌;②初治患者;③KPS評分70～100分;④新輔助放化療前后行PET-CT檢查明確病理分期;⑤新輔助放化療前后及術后行血清CYFRA21-1、CEA及CA19-9檢查;⑥簽署治療知情同意書;⑦無放化療禁忌證及手術禁忌證;⑧臨床及隨訪資料完整。

1.2 治療方法 30例患者均行新輔助放化療，放化療同步進行。放療:采用加速器6 mV X射線完成三維適形放療，放療總劑量為59.6 Gy。化療:采用TP方案，(多西他賽75 mg/m2第1天;順鉑25～30 mg/m2第1～3天)化療2個周期。放化療結束后4周復查胸部CT，評價療效，完善術前檢查，行手術治療。術中行胸段食管切除和區域淋巴結清掃，食管胃胸頂或頸部吻合，常規清掃氣管隆突下淋巴結、食管旁淋巴結、左下肺靜脈淋巴結、左下肺韌帶淋巴結、左肺動脈淋巴結、賁門旁淋巴結和胃周淋巴結。術中留置十二指腸營養管，術后24 h開始滴入腸內營養液;術后給予低流量吸氧、心電監護、霧化吸入、胃腸減壓和靜脈應用抗生素。7 d后進流質飲食、半流質飲食，1個月后進普食。

1.3 血清 CYFRA21-1、CEA及CA19-9水平測定同步放化療前及術前晨起分別空腹抽取靜脈血2 mL，分離血清，ELISA法測定血清 CYFRA21-1、CEA、CA19-9 水平，CYFRA21-1、CEA、CA19-9 臨界值分別為3.3 ng/mL、3.4 ng/mL、39 U/mL;≥臨界值判為陽性，＜臨界值判為陰性;治療后較治療前下降≥10%判為下降趨勢，下降＜10%或上升者均判為上升趨勢。

1.4 療效評價及隨訪 同步放化療結束后4周(術前)行CT檢查，根據RECIST1.1版療效評價標準判定新輔助放化療療效。完全緩解(CR):所有靶病灶消失，病理性淋巴結短徑＜10 mm;部分緩解(PR):靶病灶長徑總和縮小≥30%;疾病進展(PD):靶病灶長徑總和增加≥20%、其絕對值增加≥5 mm，或者出現新病灶;疾病穩定(SD):靶病灶長徑總和有縮小，但未達PR;或有增加，但未達PD。客觀緩解(ORR)包括CR和PR，疾病控制(DCR)包括CR、PR、SD。中位隨訪時間為59個月;計算總生存期(OS，指首次用藥治療到任何原因死亡時間)。2013年1月10日數據截止時間尚存活的患者或研究中失訪的患者以最后一次聯絡的日期作為截尾值進行分析。

1.5 統計學方法 采用SPSS17.0統計軟件包處理數據，各組間生存期比較采用KaPlan-Meier法，Logrank檢驗;組間率的比較采用t檢驗和χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 整體療效及生存期 所有患者均完成新輔助放化療，未見明顯放化療反應。CR 9例、PR 13例、SD 7例、PD 1 例，ORR 為 73.3%、DCR 為 96.7%。手術切除率為100%。1例侵及胸主動脈者行姑息性切除，余均行徹底切除術。隨訪時間8～74個月，無失訪患者，隨訪率100%。中位生存期為(61.0±4.0)個月，1年生存率為96.7%(1例死亡病例為姑息性切除患者原位復發，生存期為8個月)，3年生存率為73.3%，5年生存率為52.9%，中位生存時間為61個月。9例術后食管原發灶病理檢查陰性，其3年生存率為88.9%，5年生存率為71.1%。

2.2 治療前腫瘤標志物水平與生存期的關系 治療前CEA陽性者中位生存期明顯短于陰性者(P＜0.05)，CA19-9陽性者短于陰性者，但因例數過少，無法行統計學處理;CYFRA21-1陽性與陰性者中位生存期無統計學差異;3項標記物均陽性者中位生存期明顯短于3項均陰性者，P＜0.05。腫瘤標記物表達與中位生存時間的關系見表1。

表1 腫瘤標記物表達與中位生存時間的關系(月，±s)

表1 腫瘤標記物表達與中位生存時間的關系(月，±s)

腫瘤標記物表達 n 中位生存時間CEA陽性 20 52.0 ± 5.2陰性 10 70.0 ± 2.9 CA19-9陽性 2 8.0 ± 0.0陰性 28 62.0 ± 2.2 CYFRA21-1陽性 18 52.0 ±13.0陰性 12 68.0 ± 5.5 CEA、CA19-9、CYFRA21-1均陽性 22 52.0± 7.2 CEA、CA19-9、CYFRA21-1均陰性8 70.0 ± 3.0

2.3 腫瘤標志物變化趨勢與療效及生存期的關系本組3項標志物變化趨勢相符者28例;1例表現為CYFRA21-1呈上升趨勢而CA19-9及CEA呈下降趨勢，1例表現為CEA呈上升趨勢而CA19-9及CYFRA21-1呈下降趨勢，均納入上升趨勢。本組標志物呈下降趨勢者22例，呈上升趨勢者8例。呈下降趨勢者中位生存期明顯長于呈上升趨勢者;ORR及DCR均明顯高于呈上升趨勢者，P均＜0.05。腫瘤標志物變化趨勢與療效及生存期的關系見表2。19例治療后任何一項標志物下降程度≥50%者ORR為84.2%，DCR 為100%，中位生存期為(63.0 ±2.9)個月，3年生存率為89.5%，5年生存率為61.8%;而11例下降程度未達到50%者 ORR為54.5%，DCR 90.9%，中位生存期為(36.0 ±13.2)個月，3 年生存率為45.5%，5年生存率為27.3%;兩者中位生存期及3年生存率、5年生存率比較，P均＜0.05。16例治療前3項標志物均陽性、治療后3項標志物均下降≥50%者ORR為93.8%，DCR為100%，中位生存期為(66±3.8)個月，3年生存率為93.8%，5年生存率為64.8%;與僅1項下降≥50%者比較，其3年及5年生存率均較高，P ＜0.05。

表2 腫瘤標志物變化趨勢與療效及生存期的關系

3 討論

目前對食管癌新輔助放化療的療效判斷多依靠CT及PET-CT等影像學檢查結果，對設備要求高，患者經濟負擔重。理論上腫瘤負荷越大，血清腫瘤標志物水平越高;且血清標志物水平會隨食管癌浸潤進展而逐漸升高，有遠處轉移時則升高更為明顯。但由于標志物特異性差、檢測方法不同以及人群的異質性，導致CYFRA21-1、CEA及CA19-9三種血清標志物水平與臨床預后關系的臨床研究結果存在出入。

有報道CYFRA21-1比CEA更能準確預測新輔助放化療患者的預后［4，7］;但本研究結果顯示，初診CEA陰性者中位生存期長于陽性者;YFRA21-1陽性與陰性者中位生存期無統計學差異，說明CEA較YFRA21-1更能準確預測新輔助放化療患者的預后，此與上述觀點不同。Kosugi等［8］研究發現，初診CA19-9陰性者中位生存期明顯長于CA19-9陽性者，本研究結果與其相符，但CA19-9陽性樣本量太少，無法行統計學處理。本研究結果顯示初診時CEA、CA19-9及CYFRA21-1均陽性者中位生存時間明顯長于均陰性者，提示3項標志物均陽性可作為預后不良因素，但尚需進一步擴大樣本進行論證。

腫瘤標志物的動態變化可間接反映腫瘤治療后的生物學變化。本研究結果顯示，血清標志物呈上升趨勢者中位生存期明顯短于呈下降趨勢者，ORR及DCR均明顯高于呈上升趨勢者。對于臨床獲得SD患者生存期的判斷及維持治療的選擇目前鮮見報道。本研究顯示腫瘤標志物呈下降趨勢及上升趨勢的SD患者其中位生存期分別為47個月及24個月，但兩者比較無統計學差異，考慮與樣本例數較少有關。我們發現，腫瘤標志物呈上升趨勢的SD患者，腫瘤多已對多西他賽和順鉑耐藥，在后期輔助治療階段需要考慮更換藥物;而對于標志物呈下降趨勢的DCR患者仍可考慮應用多西他賽和順鉑作為治療用藥，無需調整治療方案。

研究證實，CYFRA21-1、CEA及CA19-9治療前后動態變化可反映腫瘤對治療方案的生物敏感度;治療后腫瘤標志物水平下降50%者預后較好［9］。本研究結果顯示，任意一種標志物下降程度超過50%者ORR、DCR明顯高于、中位生存期明顯長于下降程度小于50%者;而3項志物均下降50%者ORR、DCR高于、中位生存期長于1項標志物下降50%者。關于CYFRA21-1、CEA及CA19-9能否準確估計食管癌預后目前仍存在較大爭議。本研究因樣本量較小，亦未能得到明確答案，需大樣本研究驗證。

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