老年特發性膜性腎病合并新月體壞死性腎小球腎炎的臨床特點

金 玲 周廣宇 張文龍 張 博 莊振起 (吉林大學中日聯誼醫院檢驗科，吉林 長春 30033)

特發性膜性腎病(IMN)是腎小球疾病的常見病理類型之一，病理特點為腎小球基底膜(GBM)上皮細胞下免疫復合物沉積伴基底膜彌漫增厚，臨床上以腎病綜合征(NS)或無癥狀性蛋白尿為主要表現。國外報道IMN占原發性NS的25%～40%〔1〕，在我國IMN占25% ～30%〔2〕。壞死性新月體腎小球腎炎常導致急進性腎衰竭，腎病理表現為新月體壞死性腎小球腎炎，少有免疫復合物和補體沉積。IMN合并新月體壞死性腎小球腎炎在臨床上很少見，目前國外報道的病例臨床表現和病理特點各有不同〔3，4〕。國內少有此方面報道。本文分析5例IMN合并新月體壞死性腎小球腎炎的臨床、實驗室檢查和腎病理特點。

1 資料和方法

1.1 資料

1.1.1 一般資料 我院2003年1月至2013年11月收治的5例IMN合并新月體壞死性腎小球腎炎患者，男4例、女1例;年齡62～69歲，平均65歲。5例患者均行腎活檢，排除狼瘡腎炎、腫瘤相關性膜性腎病(MN)、乙肝相關性MN、藥物性MN。

1.1.2 臨床資料與實驗室檢查 臨床資料包括腎外癥狀，如發熱、皮疹、關節痛、咯血、鼻竇炎、肺部結節、下肢靜脈血栓等。實驗室檢查包括髓過氧化物酶-抗中性粒細胞胞漿抗體(MPOANCA)和蛋白酶3-ANCA(PR3-ANCA)、血白細胞計數、血紅蛋白、血清白蛋白、血清膽固醇、血肌酐、24 h尿蛋白定量、尿沉渣、免疫球蛋白和補體、C-反應蛋白、血沉、抗核抗體系列、抗磷脂抗體、類風濕因子、抗環瓜氨酸肽抗體等。

1.2 方法

1.2.1 腎病理 活檢腎組織標本均行蘇木素-伊紅(HE)、高碘酸-希夫反應(PAS)、聚丙烯酰胺(PAM)、膠原纖維染色(Masson)，光鏡下觀察組織病變，冰凍切片應用直接免疫熒光法檢查腎組織免疫球蛋白(Ig)G、IgA、IgM、補體(C)3、C4、C1q、纖維蛋白原(Fib)的沉積部位和強度。電鏡改變按Ehrenreich-ChurgⅠ～Ⅳ分期標準進行IMN分期。

1.2.2 ANCA檢測方法 應用間接免疫熒光法檢測MPO-ANCA和PR3-ANCA。

2 結果

2.1 臨床表現與實驗室檢查結果 見表1，5例IMN合并新月體壞死性腎小球腎炎患者，病程10 ～60 d，平均29.4 d，均表現為NS、急進性腎炎綜合征伴腎外癥狀。5例均呈血清ANCA陽性，4例MPO-ANCA陽性，1例PR3-ANCA陽性。均呈重度蛋白尿(平均蛋白尿4.78 g/24 h)、低白蛋白血癥(平均血清白蛋白23.34 g/L)、高膽固醇血癥(平均血膽固醇7.348 mmol/L)和不同程度的血尿、腎功能減退(平均血肌酐水平為263.06 μmol/L)。5例患者尿沉渣均見變形紅細胞和不同類型的管型。4例患者 C反應蛋白 CRP升高(5例平均 CRP 12.14 mg/dl);1例血白細胞計數和IgG升高;2例伴低補體血癥。5例患者IgA、IgM均無明顯改變;5例血清抗核抗體、抗Sm抗體、抗dsDNA抗體、抗心磷脂抗體、類風濕因子、抗環瓜氨酸肽抗體均呈陰性。

表1 5例IMN合并新月體壞死性腎小球腎炎臨床表現和實驗室檢查

2.2 腎病理 腎活檢取材腎小球數量12～21個，平均16.2個。5例腎病理均顯示MN和新月體壞死性腎小球腎炎，均有不同程度的新月體形成(平均累及60.8%的腎小球)和壞死病變(平均累及12.2%的腎小球)，病例2為細胞性新月體，其余病例呈細胞纖維性新月體。GBM呈輕、中度增厚，上皮下嗜復紅物質沉積，見釘突形成和空泡變性。血管炎病變呈輕、中度。免疫熒光示不同強度的IgG和補體C3沿血管壁顆粒狀沉積。IMN電鏡分期示3例為Ⅱ～Ⅲ期，另2例分別為Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ期。結合臨床表現、實驗室檢查和病理所見，病例2診斷為IMN合并韋格納肉芽腫，余4例診斷為IMN合并顯微鏡下多血管炎。見圖1。

2.3 治療與轉歸 5例患者的隨訪時間為2～16個月，平均10個月。均行降壓、改善腎功能、抗凝等對癥、支持治療。病例1～4接受激素聯合環磷酰胺免疫抑制治療，其中病例2于14個月隨訪時蛋白尿明顯減少、腎功能好轉，余3例蛋白尿無改善伴腎功能進展。病例5接受激素治療，病情無緩解。

圖1 腎組織病理(病例1)

3 討論

MN按病因分類可分為IMN和繼發性MN，后者可由自身免疫病、藥物、腫瘤、感染等引起。IMN好發于老年，80%表現為NS。病理可見GBM上皮側免疫復合物沉積，GBM增厚，很少見新月體形成。本文報告的5例均為老年患者，排除了藥物、腫瘤、感染等繼發因素，經腎病理證實均為IMN，1例患者為Ⅰ～Ⅱ 期，1例為Ⅲ期，3例患者為Ⅱ～Ⅲ期IMN。

5例患者除表現為NS，還呈現急進性NS特點和腎外癥狀，如發熱、關節痛、皮疹、鼻竇炎、咯血、肺部結節、下肢深靜脈血栓、血清ANCA陽性等系統性血管炎的表現。在我國新月體壞死性腎小球腎炎的發病情況不清，國外報告年發病率為30/100萬。該組疾病常累及腎臟，其中多動脈炎(MPA)最常見，78%累及腎臟。新月體壞死性腎小球腎炎除累及腎臟，還可累及肺部，引起咯血、肺部結節、肺部浸潤影等病變，腎臟病理以少免疫沉積的壞死性新月體腎小球腎炎為特征。MN合并壞死性新月體腎小球腎炎在臨床上可見于狼瘡腎炎患者，如Ⅲ～Ⅴ型狼瘡腎炎、Ⅳ～Ⅴ型狼瘡腎炎。而在非狼瘡腎炎患者中MN合并壞死性新月體腎小球腎炎很少見。

本文5例患者男性多于女性，與文獻報道一致〔3～5〕。Nasr等〔4〕報道 MN 合并 ANCA 相關性腎炎的平均年齡 58.7歲〔4〕;Tse等〔5〕報道平均發病年齡63.5歲。本文報告的年齡與國外患者持平。本文報道的腎外表現和實驗室改變均與文獻報道相近。但本文5例患者腎病理所見的新月體改變程度(平均累及60.8%的腎小球)重于Nasr等〔4〕的報道(平均累及32%的腎小球)，表明本文報道的病例ANCA相關性腎炎的病損較重，預示治療效果不理想、預后較差。5例患者均接受激素或激素聯合環磷酰胺免疫抑制治療，僅有1例(病例2)病情改善，余4例病情無緩解或進展。分析該5例患者，病例2的MN分期為Ⅰ～Ⅱ期，輕于其他患者;新月體形成及血管炎病變程度也較其余4例輕，主要為細胞性新月體形成;患者處于免疫炎癥活動期的表現，表明IMN合并新月體壞死性腎小球腎炎的治療及預后可能取決于腎病理IMN的分期和新月體形成程度和種類，并可能與疾病活動性相關;二者合并的患者總體預后不佳，免疫抑制治療僅對輕癥者有效。

IMN合并新月體壞死性腎小球腎炎的機制尚不清楚，Kanahara等〔6〕推測原位免疫復合物沉積導致IMN，之后免疫復合物被來自ANCA活化的中性粒細胞釋放的溶酶體溶解，從而導致腎小球進一步破壞。而Nasr等〔4〕認為二者的并存很可能是兩種不相關疾病的巧合伴發。

雖然目前尚無IMN合并新月體壞死性腎小球腎炎的確切病因可尋，但二者合并的臨床現象提示，對于老年患者的NS尤其是老年男性患者，伴急性腎功能減退、腎外癥狀和ANCA陽性者，需警惕IMN合并新月體壞死性腎小球腎炎。確診需行腎病理檢查，免疫抑制治療對輕癥患者有效，預后可能與新月體形成的程度和NS的分期相關。

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4 Nasr SH，Said SM，Valeri AM，et al.Membranous glomerulonephritis with ANCA-associated necrotizing and crescentic glomerulonephritis〔J〕.Clin J Am Soc Nephrol，2009;4(2):299-308.

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6 Kanahara K，Yorioka N，Nakamura C，et al.Myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmic antibody-associated glomerulonephritis with membranous nephropathy in remission〔J〕.Intern Med，1997;36(11):841-6.〔2013-11-12修回〕