老年2型糖尿病患者胰島素加用二肽基肽酶Ⅳ抑制劑治療的安全性及療效

杜玉茗 宋利華 尚 濤 杜建鵬 (吉林省人民醫院，吉林 長春 130021)

老年2型糖尿病(T2DM)患者多因心、肝、腎、胰功能存在不同程度的減退，在口服降糖藥治療選擇上較為困難。近年，基于腸促胰素類藥物治療T2DM成為新的熱點。腸促胰素主要為葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(GIP)和胰升糖素樣肽(GLP)-1，具有葡萄糖依賴性調節胰島素和胰高血糖素合成、分泌作用。二肽基肽酶(DPP)-Ⅳ是腸促胰素水解酶，口服其抑制劑可使內源性腸促胰素水平提高、作用時間延長〔1〕。本研究對血糖控制較不理想的老年T2DM患者在預混胰島素基礎上加服DPP-Ⅳ抑制劑，比較聯合用藥和單純胰島素治療兩種方案的療效和安全性。

1 對象和方法

1.1 對象 本院2013年4月至2013年10月間住院和門診T2DM患者72例，皆符合WHO(1999)T2DM診斷標準，糖尿病病程≤5年。其中男54例，女18例，年齡75～87歲，腰臀比(WHR)≥0.90。既往采用預混人胰島素70/30治療，胰島素劑量≥1.0 IU·kg-1·d-1。近3個月血糖控制不理想，糖化血紅蛋白(HbA1c)≥9.0%者。其中合并冠心病27例，高血壓49例，臨床慢性腎病15例，病情皆較穩定。排除全身性疾病較重、對DPP-Ⅳ抑制劑過敏及不能順利完成本研究者(如發生心梗、心功能不全Ⅲ級以上、上消化道大出血、肝昏迷、腦血栓、腦出血、急性尿路感染及各系統腫瘤、高熱、血尿、重癥感染、尿毒癥期)。按2∶1比例隨機分為聯合組(預混胰島素+DPP-Ⅳ抑制劑，n=48)和胰島素組(預混胰島素或其他種類胰島素，n=24)。兩組性別、年齡、病程、WHR和HbA1c指標相匹配。

1.2 方法 聯合組在原預混胰島素治療不變基礎上加服DPP-Ⅳ抑制劑利格列汀(美國Bochringer Ingelheim Pharmaceuticals有限公司生產)5 mg，1次/d，早餐前30 min口服;胰島素組繼續原預混胰島素或其他種類胰島素治療。胰島素劑量調整:據指尖血糖測定結果，每3 d調整一次胰島素劑量至達標。達標標準為空腹血糖(FPG)≤7.8 mmol/L、餐后2 h血糖(2 h PG)≤11.1 mmol/L。達標后每7 d復查7次指尖血糖，并進行胰島素劑量相應調整。兩組并發癥在病情無顯著變化時給予對癥治療。退出標準:出現全身性危重疾病不能完成本研究者、胰島素總量≥1.5 IU·kg-1·d-1者。指尖血糖監測采用羅氏血糖儀進行，7～8次/d，分別為三餐前、三餐后2 h、睡前和(或)凌晨3時。入組前、治療后分別測右上肢動脈血壓、腰圍(肋骨下緣與髂嵴連線中點的腹部周徑)和臀圍(臀部最大周徑)，同時采肘靜脈血測FPG、2 h PG、HbA1c、血常規、尿常規、肝腎功能、血脂及做心電圖檢查。治療前、后統計各組胰島素使用劑量，記錄治療過程中任何不良事件，將血糖≤4.0 mmol/L診為低血糖。觀察時間為12 w。

1.3 統計方法 采用統計軟件SPSS15.0進行配對t檢驗和χ2檢驗。

2 結果

2.1 治療前基線情況比較 兩組患者入選時，心、肝、腎功能和血、尿常規正常。除性別外，年齡、糖尿病病程、FPG、2 h PG、HbA1c、WHR、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、血脂均具可比性，見表1。

2.2 兩組安全性比較 心、肝、腎功能皆正常，血、尿常規治療前后比較無顯著異常。聯合組出現低血糖3人次(3/48)，胰島素組為10人次(10/22)，聯合組發生低血糖比例顯著低于胰島素組(P＜0.01)。皆無嚴重低血糖發生。

2.3 治療后兩組療效比較 胰島素組2例因全天胰島素總量＞1.5 IU/d退出研究，進行治療方案調整。12 w后兩組FPG較治療前皆有明顯下降(P＜0.05)，兩組無統計學差異(P＞0.05);聯合組2 h PG、HbA1c較胰島素組下降明顯(P＜0.05);達標時間顯著縮短(P＜0.01)、WHR 顯著改善(P＜0.01);平均胰島素劑量顯著減少(P＜0.001)，見表2。

2.4 兩組治療后血壓、血脂比較 治療后胰島素組血壓、血脂較治療前有上升趨勢，無統計學意義(P＞0.05)。治療后聯合 組血壓、血脂較胰島素組明顯改善(P＜0.05;P＜0.01)，見表2。

表1 兩組患者基線時一般臨床情況比較(s)

表1 兩組患者基線時一般臨床情況比較(s)

組別 n 年齡(歲)病程(年)FPG(mmol/L)2 h PG(mmol/L)HbA1c(%)WHR(%)SBP(mmHg)DBP(mmHg)TG(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L)0.7 0.8±0.3胰島素組 24 79.8±5.2 3.5±1.4 10.7±2.5 19.1±3.3 11.3±1.6 1.22±0.51 145.9±4.2 96.5±2.3 1.7±0.2 3.2±聯合組 48 80.5±4.7 3.6±1.2 10.9±2.3 19.4±3.1 11.7±1.5 1.24±0.53 145.8±4.6 97.6±2.5 1.8±0.4 3.3±0.5 0.8±0.2

表2 治療后兩組療效比較(s)

表2 治療后兩組療效比較(s)

兩組間比較:1)P＜0.05;2)P＜0.01;3)P＜0.001;與治療前比較:4)P＜0.05

n FPG(mmol/L)2 h PG(mmol/L)HbA1c(%)達標時間(d)胰島素劑量(IU·kg-1·d-1)WHR(%)TG(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L)SBP(mmHg)DBP(mmHg)聯合組 48 7.6±0.34)8.3±0.51)7.5±0.31)7.4±1.22)0.5±0.13)1.07±0.32)1.4±0.11)3.0±0.21)1.1±0.32)140.8±4.61)90.6±1.51)胰島素組 22 7.5±0.44) 9.2±0.3 8.0±1.1 9.7±1.6 1.6±0.4 1.46±0.5 1.8±0.3 3.3±0.7 0.8±0.4 145.3±4.2 95.0±0.7

3 討論

在T2DM的各個階段都可因糖尿病病情需要給予胰島素治療，如初診時胰島素短期強化治療、口服降糖藥失效后基礎胰島素和預混胰島素的補充治療，乃至晚期胰島素替代治療。胰島素治療T2DM會導致兩個重要不良反應:低血糖和體重增加。T2DM早期病情穩定階段應以口服降糖藥治療為主。部分T2DM患者因體質或個人對降糖藥的認識誤區，診斷T2DM后或短期口服降糖藥治療后便直接長期采用胰島素治療，導致低血糖頻繁發生、中心性肥胖加重及藥源性高胰島素血癥所致高血壓出現〔2〕。

隨著增齡，老年人自我管理及認知能力逐漸下降，不能按時服藥或恐懼口服降糖藥的副作用，在T2DM早期便開始采用胰島素治療;又因一日二餐的生活習慣或家屬照顧方便，東北地區老年糖尿病患者接受預混胰島素一日二次皮下注射較為多見。預混人胰島素70/30中餐時胰島素比例為30%，對以餐后高血糖為主要特點的老年T2DM不能滿足機體需求，不斷增加胰島素劑量的后果便是其中占70%比例的中效胰島素導致午餐前、夜間低血糖頻繁發生和醫源性高胰島素血癥使中心性肥胖、高血壓出現或加重〔2〕。老年T2DM患者低血糖，易致心腦血管疾病或腦細胞水腫而死亡。肥胖致胰島素抵抗對胰島素劑量需求進一步增加，進入惡性循環。肥胖和高血壓皆可對心、腦、腎等重要器官產生或加重損害。故老年糖尿病治療應盡量避免低血糖發生和胰島素抵抗增加。

1964年Elrick報道，T2DM發生與腸道L、K細胞分泌的腸促胰素(GLP-1，GIP)減少有關，在肥胖和T2DM患者中GLP-1分泌減少表現突出。腸促胰素是在食物中營養物質刺激下，由腸道L、K內分泌細胞合成分泌，GIP和GLP-1在混合餐刺激下可葡萄糖依賴性刺激胰島素分泌和葡萄糖依賴性抑制胰高糖素分泌，對血糖控制80%的貢獻是由這一機制來完成的〔1〕。因GLP-1在人體內2～7 min便可被DPP-Ⅳ水解，科學家們在21世紀初研制出高選擇性DPP-Ⅳ抑制劑，使腸促胰素能夠在人體內持續發揮其生物學活性，達到良好控制血糖目的。研究〔3〕證實，DPP-Ⅳ抑制劑可降低HbA1c達0.5% ～1.0%，且對體重變化無明顯影響。利格列汀是黃嘌呤衍生物，可對DPP-Ⅳ具有高選擇性、可逆的抑制作用，半衰期約為12 h，1次/d服用，其約90%的藥物以原型經糞便排泄，僅5%經由腎臟排泄，對肝腎功能影響較小，是CYP3A與P-糖蛋白弱抑制劑，與其他經此酶代謝的老年糖尿病患者常用藥物如地高辛、華法林和辛伐他汀等聯用均安全〔4〕，與安慰劑比較低血糖發生少、不增加體重，安全方便。本研究提示聯合組血糖控制優于單純胰島素組，彌補了預混胰島素30/70不能良好控制餐后血糖的不足。DPP-Ⅳ抑制劑可協助胰島素快速有效控制血糖。WHR是臨床評價中心性肥胖、胰島素抵抗的客觀指標。胰島素使用劑量顯著下降同時DPP-Ⅳ抑制劑使GLP-1持續發揮葡萄糖依賴性調節胰島素分泌共同改善高胰島素血癥、胰島素抵抗。Fonseca等〔5〕進行了DPP-IV抑制劑維格列汀與胰島素聯合用藥的多中心、長期、雙盲、安慰劑對照試驗，結果皆表明聯合組能顯著降低T2DM患者TG、LDL-C，同時發生低血糖概率顯著減少，與本研究結果一致。Mistry等〔6〕發現DPP-Ⅳ抑制劑具有輕微降壓作用，本研究與其結果不完全一致，分析其明顯降壓原因一方面為DPP-Ⅳ抑制劑自身作用，另一方面與高胰島素血癥、胰島素抵抗和中心性肥胖改善相關。DPP-Ⅳ抑制劑與胰島素聯合治療老年T2DM尚需大樣本、長期研究，進一步明確作用機制和療效及長期服用的不良反應。

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5 Fouseca V，Schweizer A，Allbrecht D，et al.Addition of vildagliptin to insulin improve glycaemic control in type 2 diabetes〔J〕.Diabetologia，2007;50:1148-55.

6 Mistry CC，Maes AL，Lasseter KC，et al.Effect of sitagliptin，a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor on blood pressure in nondiabetic patients with mild to moderate hypertension〔J〕.J Clin Pharmacol，2008;48(5):592-8.