5-HTTLPR基因多態性與腦卒中后抑郁關系的meta分析*

蔣華玉，王永剛

1)同濟大學附屬第十人民醫院神經內科 上海200072 2)上海交通大學附屬仁濟醫院神經內科 上海200127

腦卒中后抑郁(poststroke depression，PSD)是腦卒中患者常見的嚴重精神類并發癥［1］。目前發現與PSD 有關的五羥色胺轉運體(serotonin transporter，5-HTT)基因主要有3個:五羥色胺轉運體基因啟動子區域(serotonin transporter linked polymorphic region，5-HTTLPR)、5-HTT 基因內含子二區可變數目串聯重復序列和rs25531。5-HTT 基因位于染色體17q11．2，編碼的膜蛋白具有將突觸間隙中的五羥色胺重吸收回突觸前膜，進而影響五羥色胺相關功能的作用，血中五羥色胺濃度的降低與抑郁癥的發生有關，因而5-HTT 成為研究PSD 的候選基因。5-HTTLPR 是一種長度變化重復的多態，包括L 和S兩個等位基因，基因型有3種:L/L、S/S、S/L，其中L等位基因重復16次，長度為529 bp，S 等位基因重復14次，長度486 bp［2］。國內外多項研究［3-8］發現5-HTTLPR 與PSD 有關聯，且有傾向于將S 等位基因視為PSD 危險因素的結論。作者通過擴大樣本量的meta 分析方法對有關研究進行綜合再分析，為明確5-HTTLPR 與PSD 的關系提供一定的理論依據。

1 資料與方法

1．1 檢索策略 以“5-HTTLPR”、“卒中后抑郁”為檢索詞在中國知網、萬方數據庫和維普數據庫中檢索中文文獻;以“poststroke”“depression”“serotonin transporter”“gene polymorphism”在PubMed、Science Direct 和Google 學術搜索中檢索英文文獻。

1．2 資料的納入、排除標準 納入標準:①內容涉及5-HTTLPR 多態性與PSD 發病機制的關系。②設立了對照組，且對照組為腦卒中但無抑郁癥的患者(非PSD)。③腦卒中及PSD 均有嚴格的診斷標準。④文獻給出了具體的5-HTTLPR 3種基因型及2個等位基因的數值。排除標準:①報道信息不全及無法利用的文獻。②未設立病例-對照組，及對照組中只有正常者而不是腦卒中患者的文獻。③非臨床類的文獻。④綜述類的文獻。⑤重復的文獻。

1．3 文獻的質量評價 ①文獻中收集的病例是否有嚴格的納入排除標準。②所用的統計學處理方法是否正確。③診斷標準是否嚴格。④病例-對照組間其他相關因素是否控制得當。

1．4 資料分析 應用Cochrane 協作網提供的Re-view Manager 5．2 進行meta 分析。在合并收集到的數據前采用I2檢驗進行異質性檢驗，檢驗水準α =0．05。I2＜25%為低異質性，25%～70%為中度異質性，＞70%則為高度異質性。若P ＞0．05，表明各研究間無異質性，此時采用固定效應模型進行分析;如P＜0．05，表明各研究間存在異質性，則需采用隨機效應模型。通過漏斗圖對發表偏倚進行評估。

2 結果

2．1 文獻檢索結果 檢索到符合納入、排除標準的國內外文獻共6 篇，納入964例，其中PSD組421人，非PSD組543 人。文獻基本信息見圖1 及表1。

2．2 資料分析

2．2．1 5-HTTLPR 的L/L 基因型及L 等位基因兩組間L/L 基因型變化的森林圖見圖2，其異質性檢驗結果為χ2=4．69，df =5，I2=0%，P =0．46，不存在異質性，所以選擇固定效應模型。合并效應量OR(95%CI)=0．53(0．37～0．76)，Z =3．47，P＜0．001，說明L/L 基因型是PSD 的保護性因素。兩組間L 等位基因變化的森林圖見圖3，其異質性檢驗結果為χ2=2．82，df =5，I2=0%，P =0．73，不存在異質性，采用固定效應模型。合并效應量OR(95%CI)=0．55(0．45～0．67)，Z =5．83，P＜0．001，說明L 等位基因是PSD 的保護性因素。

2．2．2 5-HTTLPR 的S/S 基因型及S 等位基因兩組間S/S 基因型變化的森林圖見圖4，其異質性檢驗結果為χ2=1．97，df =5，I2=0%，P =0．85，異質性為0，所以選擇固定效應模型。合并效應量OR(95%CI)= 2．19(1．66～2．89)，Z = 5．54，P＜0．001，說明S/S 基因型是患PSD 的危險因素。兩組間S 等位基因變化的森林圖見圖5，其異質性檢驗結果為χ2=2．82，df =5，I2=0%，P =0．73，不存在異質性，采用固定效應模型。合并效應量OR(95%CI)= 1．81(1．48～2．21)，Z = 5．83，P＜0．001，說明S 等位基因是患PSD 的危險因素。

圖1 文獻納入的流程圖

表1 納入文獻的基本特征

圖2 L/L 基因型的森林圖

圖3 L 等位基因的森林圖

2．2．3 5-HTTLPR 的S/L 基因型 兩組間S/L 基因型變化的森林圖見圖6，其異質性檢驗結果為χ2=3．11，df=5，I2=0%，P =0．68，不存在異質性，應用固定效應模型。合并效應量OR(95% CI)=0．67(0．51～0．88)，Z =2．84，P =0．005，S/L 基因型可能是PSD 的保護性因素。

2．3 發表偏倚 各基因型及等位基因的異質性檢驗中I2均為0，不存在異質性，故未對發表偏倚進行分析。

圖4 S/S 基因型的森林圖

圖5 S 等位基因的森林圖

圖6 S/L 基因型的森林圖

3 討論

5-HTT 基因已被廣泛用于情感障礙性疾病的研究，并為抗抑郁藥作用的靶點［9-10］。目前在其他疾病中也對5-HTT 基因進行了研究。Schenkel 等［11］對175例顳葉癲癇的患者進行病例-對照研究，結果發現5-HTT 基因多態性中轉錄效率低的基因型是罹患癲癇的危險因素。在哥倫比亞患阿爾茨海默病(AD)的患者中將5-HTT 基因作為候選基因進行了研究，但沒有發現二者的關聯性［12］。5-HTTLPR 是位于5-HTT 基因啟動子區域的一個多態，由一個44 bp 插入/缺失所致，影響5-HTT 啟動子的轉錄率。有研究［13］顯示，5-HTTLPR 基因多態性中的S 等位基因有著更低的轉錄率。目前對5-HTTLPR 基因多態性及其與環境交互作用對抑郁的影響都進行了大量的研究［14］。腦卒中是第4 大危害人類健康的疾病，PSD 是影響腦卒中患者功能恢復的重要原因，其發生可降低腦卒中患者的生活質量，給社會、家庭造成嚴重負擔，因此越來越多的研究將焦點放在PSD的候選基因。隨著越來越多的抑郁癥患者對抗抑郁藥產生抵抗作用，研究PSD 的發病機制顯得異常重要。5-HTTLPR 基因多態性中S 等位基因或者S/S基因型是PSD 的易患因素［6-8］，但臨床類的研究一般為小樣本研究，需要更大樣本量的研究數據。Meta 分析對同一因素進行研究的類似文章數據進行綜合分析，擴大樣本量，減少抽樣誤差，是一種可信度高的分析方法。

作者發現，攜帶S 等位基因和S/S 基因型的患者6組數據中的OR 值均大于1，合并效應量PSD組與非PSD組的OR 值分別為1．81、2．19;L 等位基因和L/L 基因型6組數據中的OR 值均小于1，合并效應量兩組的OR 值分別為0．55、0．53。以上結果說明5-HTTLPR 基因多態性與PSD 有關，其中S/S 基因型與S 等位基因是患PSD 的危險因素，L/L 基因型及L 等位基因則為保護性因素，與其他研究［15］結論一致。該研究結果中S/L 基因型總的OR 值為0．67，P 值為0．005，提示攜帶S/L 基因型的腦卒中患者不易患抑郁癥。這一結果與Ramasubbu 等［6］的研究中得到的OR 值為1．26，將S/L 基因型指向是PSD 危險因素的結論不一致，可能與文中收集到的文獻數量有限影響了結果有關。有的研究［2］將S/L 基因型與S/S 基因型合并一起作為S 的攜帶者進行抑郁癥的相關危險因素研究，未單獨明確S/L 基因型與抑郁癥的關系。Sahraian 等［16］研究發現，西酞普蘭治療重癥抑郁的療效與5-HTTLPR 有關，且S/L 基因型的OR(95%CI)為3．90(1．29～11．80)，說明此基因型對西酞普蘭治療重癥抑郁有著更好更快的反應。S/L 基因型與抑郁癥的關系還需要進一步研究證實。

該文局限性:不同民族有著不同的遺傳背景及不同的生活環境，因而將不同種族的文獻進行綜合可能影響了研究結果，還需要進一步的分層分析。此外，該文只涉及中文和英文類的文獻以及只對公開發表的文獻進行了綜合評價，未分析基因間的連鎖及基因與環境交互作用對PSD 的影響。

［1］Naess H，Lunde L，Brogger J．The effects of fatigue，pain，and depression on quality of life in ischemic stroke patients:the Bergen Stroke Study［J］．Vasc Health Risk Manag，2012(8):407

［2］Otte C，McCaffery J，Ali S，et al．Association of a serotonin transporter polymorphism(5-HTTLPR)with depression，perceived stress，and norepinephrine in patients with coro-nary disease:the Heart and Soul Study［J］．Am J Psychiatry，2007，164(9):1379

［3］Fang J，Yan WH，Jiang GX，et al．Serotonin transporter gene polymorphism in Chinese patients with poststroke depression:a case-control study［J］．Stroke，2011，42(5):1461

［4］Kim JM，Stewart R，Bae KY，et al．Serotonergic and BDNF genes and risk of depression after stroke［J］．J Affect Disord，2012，136(3):833

［5］Kohen R，Cain KC，Mitchell PH，et al．Association of serotonin transporter gene polymorphisms with poststroke depression［J］．Arc Gen Psychiatry，2008，65(11):1296

［6］Ramasubbu R，Tobias R，Buchan AM，et al．Serotonin transporter gene promoter region polymorphism associated with poststroke major depression［J］．J Neuropsychiatry Cli Neurosci，2006，18(1):96

［7］曹金霞，耿德勤，姜建東，等．5-羥色胺轉運體基因多態性與腦卒中后抑郁的關系［J］．中國實用神經疾病雜志，2011(24):17

［8］湯信海，曾凱敏．5-羥色胺轉運蛋白基因多態性與腦卒中后抑郁的關聯［J］．國際病理科學與臨床雜志，2012(4):277

［9］Alaerts M，Ceulemans S，Forero D，et al．Detailed analysis of the serotonin transporter gene (SLC6A4)shows no association with bipolar disorder in the Northern Swedish population［J］．Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet，2009，150B(4):585

［10］Myung W，Lim SW，Kim S，et al．Serotonin transporter genotype and function in relation to antidepressant response in Koreans［J］．Psychopharmacology (Berl)，2013，225(2):283

［11］Schenkel LC，Bragatti JA，Torres CM，et al．Serotonin transporter gene (5HTT)polymorphisms and temporal lobe epilepsy［J］．Epilepsy Res，2011，95(1/2):152

［12］Forero DA，Arboleda G，Yunis JJ，et al．Association study of polymorphisms in LRP1，tau and 5-HTT genes and Alzheimer＇s disease in a sample of Colombian patients［J］．J Neural Transm，2006，113(9):1253

［13］Manor I，Eisenberg J，Tyano S，et al．Family-based association study of the serotonin transporter promoter region polymorphism(5-HTTLPR)in attention deficit hyperactivity disorder［J］．Am J Med Genet，2001，105(1):91

［14］Strong K，Mathers C，Bonita R．Preventing stroke:saving lives around the world［J］．Lancet Neurol，2007，6(2):182

［15］任淑敏，呂少妮，劉傳新，等．5-羥色胺轉運體基因與抑郁癥關系的Meta 分析［J］．中華行為醫學與腦科學雜志，2011，20(2):167

［16］Sahraian S，Babashams M，Reza-Soltani P，et al．Serotonin transporter polymorphism(5-HTTLPR)and citalopram effectiveness in iranian patients with major depressive disorder［J］．Iran J Psychiatry，2013，8(2):86