甲狀腺功能亢進性肝功能異常的藥物治療效果觀察

武警遼寧總隊醫院(110034)戴 紅 唐亦復

近年來甲狀腺功能亢進癥的發病率呈明顯上升趨勢，已成為一種常見內分泌疾病，但甲亢同時肝功能損害常給臨床工作帶來困擾:一方面甲亢性肝損害、甲亢伴藥物性肝病、甲亢合并病毒性肝炎、甲亢合并自身免疫性肝病等情況混雜［1-2］;另一方面肝損害是否是抗甲狀腺治療的禁忌證，如何合理選擇抗甲狀腺治療的方法、時機及劑量?本研究主要分析因為Graves病的初診甲亢性肝損害(除外藥物性等其他明確病因的肝損害)，旨在探討甲亢性肝損害的特點及相關影響因素，并觀察內科藥物治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例選自于我院門診的初診甲亢患者192例，對所有患者測定甲狀腺功能及肝功能，其中篩查出肝功能異常80例，男21，女59。平均年齡(30.51±16.44)歲。

1.2 治療方法 告知患者病情，分別給予他巴唑(15mg/d，頓服)治療甲狀腺功能亢進癥，同時多烯磷脂酰膽堿(456mg，每日3次，口服)保肝治療，分別于治療后的第4周、第8周和第12周進行隨訪，復查相關指標。

1.3 診斷標準 甲亢性肝功能損害:1)確診甲亢。2)抗甲狀腺藥物治療前化驗肝功能指標有1項或多項異常。3)除外其他可能病因的肝膽疾病(如藥物性肝損害、病毒性肝炎、肝臟腫瘤等)。

1.4 統計學處理 應用SPSS11.5軟件進行統計分析，計數資料采用Χ2檢驗，兩均數比較采用t檢驗，多因素分析選用logistic回歸模型，均以P＜0.05為差異有顯著性。

2 結果

2.1 甲亢患者初診時肝功能 192例初診Gravs病患者中80例(41.7%)有不同程度的肝功能指標升高，肝功各項檢驗值升高多為1～2倍，且肝功酶學各指標與膽紅素的升高不一定平行。各指標中以堿性磷酸酶(ALP)升高者最多，占肝功能異常的71.3%(57/80)，其次為丙氨酸轉氨酶(ALT)35.0%(28/80)和谷草轉氨酶(AST)28.8%(23/80)。肝功能損害的臨床癥狀多數較輕，僅有2例患者有心慌、消瘦等甲亢癥狀1年余，但因誤診等原因未治療，肝功能中多個指標明顯升高達2倍以上，臨床表現為黃疸、惡心、食欲差、肝區不適，周身乏力等。

2.2 肝功能異常發生的危險因素 隨著初診時FT3、FT4水平的升高，肝功能異常的比例增加，當FT3顯著升高達正常范圍的2倍以上時發生肝功能損害的比例為47.89%;當FT4升高達正常范圍的2倍以上時發生肝功能損害的比例為48.05%，見表1。

表1 肝功能異常與甲狀腺激素水平的關系

Logistic多因素回歸結果顯示，2倍以上升高的FT3或FT4是肝功能異常的獨立危險因素，但患者的性別、年齡、TSH、甲狀腺自身抗體的差異均無顯著性，P＞0.05。見表2。

表2 甲亢性肝功能異常發生的危險因素

2.3 藥物治療效果觀察 向所有甲亢性肝功能異常者告知病情，即給予他巴唑15mg，早1次，頓服控制甲亢，同時多烯磷脂酰膽堿456mg，每日3次，口服保肝。分別于治療后的第4周、第8周和第12周對所有患者進行復查，隨訪率為95.0%(76例)。在4周、8周和12周甲狀腺功能恢復正常的比例分別為67.1%、85.5%和89.5%(51例、65例和68例)。肝功能恢復正常的比例分別為78.9%、81.6%和92.1%(60例、62例和70例)，肝功能各項指標較治療前有顯著下降，見表3，多數患者的肝功與甲狀腺功能幾乎同步恢復正常。僅9例(11.8%)肝功能仍有異常，且其中7例僅為r-GT的升高，另2例為總膽紅素(TBIL)輕度異常。肝功能正常后即停用多烯磷脂酰膽堿，之后復查中未見復發肝損害。

表3 甲亢性肝損害患者藥物治療前后生化指標的比較

3 討論

文獻報道，甲亢性肝功能損害的發生率為30%～89%［3-6］，本研究顯示，未經治療的甲亢患者在疾病早期發生肝功能異常的比率已高達41.7%，如此高的發病率應引起內分泌工作者的充分重視。甲亢性肝功能損害是否是內科藥物治療的禁忌證，是否必須131I等有創性的治療仍是醫患共同關心的問題［2，7，8］。

關于甲亢患者發生肝功能損傷的致病機理尚不明確，目前認為可能是多因素共同影響的結果［1］:1)顯著升高的甲狀腺激素直接造成肝毒性。2)甲亢高代謝狀態下，肝細胞存在相對的缺血、缺氧和抗氧化能力下降［9］。3)與心功能不全有關［2］。4)ALP升高除了因為肝臟損傷所致外，亦可能與甲狀腺功能亢進時骨代謝異常有關［10］。Iglesias認為，FT4＞100pmol/L(正常范圍11～23)的甲亢患者的AST顯著升高(P＜0.05)，且FT4是影響療效的獨立影響因素(OR=0.98)［11］。國內一項研究認為，甲亢性肝功能異常與甲狀腺激素水平、TSAb水平相關［5］。另有報道，甲亢合并肝損傷者的甲狀腺激素水平顯著高于無肝功能異常者，但與TSH、TMA及TGA無關［4］。本研究結果證明了2倍以上升高的甲狀腺激素水平是導致肝功能損傷的獨立因素(FT3，OR=5.178;FT4，OR=7.764);并未發現性別、年齡、甲狀腺自身抗體對肝功能的影響。既往文獻認為，病程越久肝功能損害越嚴重［11-12］，本研究中由于初診患者很難說明發病具體的時間，所以無法分析病程對肝功能的影響意義。

Aydemir報道，未經治療的甲亢中有46.8%患者至少有1項肝功能指標異常［3］。本研究顯示，在甲亢的不同治療階段中，肝功能生化指標亦有所不同。疾病早期以ALP升高最為多見(71.3%)。在甲亢恢復期，以提示肝功能慢性損傷的r-GT升高為主。在甲亢自覺癥狀嚴重且已時間較長的患者，ALT、AST、r-GT、ALP、膽紅素等多個指標幾乎均有顯著升高。

在國內甲亢治療一般首選抗甲狀腺藥物，但合并肝功能損害時治療難度加大，若因擔心藥物加重肝損害而僅用保肝制劑，則會延誤甲亢治療時機。也有主張放棄內科治療，改用131I或手術［7，13］。本研究結果可見，甲亢初診伴發肝功能異常患者給予積極的抗甲狀腺藥物(甲巰咪唑)同時保肝治療后，療效顯著。在第4周、第8周和第12周時甲狀腺功能恢復正常的比例分別為67.1%、85.5%和89.5%，肝功能恢復正常的比例分別為78.9%、81.6%和92.1%，即肝功能與甲狀腺功能幾乎同步好轉。異常的肝功能指標顯著下降。國內一項研究結果也證實，抗甲狀腺藥物治療后的肝功能恢復與甲狀腺激素水平的回落一致［4］。故肝功能輕中度異常不應成為抗甲狀腺藥物治療的禁忌，輕度的肝功能異常不影響抗甲狀腺治療方的選擇［2］。而且更應積極地抑制甲狀腺高功能狀態，盡快解除過高甲狀腺激素的肝毒性。

綜上所述，甲亢初診時合并肝功能損傷發病率高，但肝功指標多為輕中度升高，在接受抗甲狀腺及保肝治療后，患者肝功能多會隨著甲狀腺激素水平下降而好轉，預后良好。但合并重癥肝損害時用藥仍需謹慎，可在積極護肝同時考慮131I或手術治療。

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