替吉奧維持治療晚期大腸癌的臨床分析

張傳紅 孫菱娟 王玉紅 朱永強 李 亮

鎮江市中醫院腫瘤科，江蘇鎮江 212003

大腸癌是常見的惡性腫瘤，是直腸癌和結腸癌的統稱。大腸癌起病隱匿，發現時多屬中晚期，且手術后大腸癌患者多因轉移使病情惡化，對于已有遠處轉移及術后復發的患者，聯合化療可改善晚期大腸癌患者的預后，但如何進一步提高療效、改善預后仍是今后研究的重要方向。在聯合誘導治療后，選用一種具有活性的藥物進行單藥維持治療能否提高晚期大腸癌的無進展生存期及總生存期。目前對于晚期大腸癌誘導治療后的維持治療尚無統一方案，多數采用隨訪觀察。但由于大腸癌的生物學特性，很快出現進展。替吉奧是治療消化道腫瘤的有效藥物，不良反應較小，口服給藥方便，作為維持治療具有其潛在的臨床價值。該研究回顧性總結2010年1月—2014年4月應用替吉奧對晚期大腸癌進行維持治療的療效，探討替吉奧在晚期大腸癌維持治療中的臨床價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月—2014年4月該院住院的48 例晚期大腸癌及2013年4月—2013年10月筆者在江蘇省腫瘤醫院進修期間收集住院的18 例晚期大腸癌共66 例患者。患者均經病理組織學證實的晚期大腸癌，年齡在36～79 歲，中位年齡58.6 歲。其中晚期結腸癌48 例，晚期直腸癌18 例。入組患者一般狀況體力評分ECOG 評分[1]0～2 分。血常規及肝腎功能及心電圖無明顯化療禁忌癥。以5-Fu 或卡培他濱或雷替曲塞聯合奧沙利鉑或伊立替康化療方案聯合或不聯合貝伐單抗或愛必妥控制疾病（療效評價穩定至完全緩解）。

分為兩組，其中該院18 例及江蘇省腫瘤醫院18 例為治療組，簽署知情同意書后給予單藥替吉奧維持治療，治療組男24例，女12 例，年齡分布36～79 歲，中位年齡57.5 歲，其中一線治療后20 例，二線治療后10 例，三線治療后6 例；我院另外30 例為對照組，男16 例，女14 例，年齡分布46～76 歲，中位年齡60歲，其中一線治療后10 例，二線治療后12 例，三線治療后8 例。兩組患者各項臨床因素見表1，兩組分別在年齡、性別及治療情況分組比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過了我院獨立倫理委員會的評審，所有患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法

所有患者的誘導治療為以5-Fu 或卡培他濱或雷替曲塞聯合奧沙利鉑或伊立替康化療方案聯合或不聯合貝伐單抗或愛必妥6 周期。

治療組給予替吉奧（維康達，山東新時代藥業有限公司生產，按替加氟計）體表面積＜1.5，40 mg bid ；體表面積≥1.5 時，60 mg bid。D1-14，21 d 為1 個周期，至少完成3 周期，必要時給予支持治療。并常規2 個月評估療效1 次。直到病情進展或不可耐受的毒副作用或并發不可控制的內科疾病，根據具體情況采取挽救治療。

對照組可配合對癥支持治療，隨訪觀察。

同時觀察兩組的疾病無進展生存期（PFS），以及替吉奧相關不良反應。

1.3 療效評估標準

入組前評估病史，進行血常規及肝腎功能、腫瘤指標檢查，以及CT 掃描。采用RECIST 實體瘤客觀指標評價標準，可測量病灶分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），穩定（SD），進展（PD）；骨轉移病灶等不可測量的病灶分為CR、SD 和PD。

無疾病進展生存期（PFS）是指患者從開始用藥到觀察到疾病進展或因任何原因死亡的時間間隔。

1.4 統計方法

該研究主要的臨床終點為中位無疾病進展生存期（PFS）是指患者從開始用藥到觀察到疾病進展或因任何原因死亡的時間間隔。次要終點客觀緩解率（RR%）。計數資料采用χ2檢驗。生存分析采用SPSS 17.0 中Kaplan-Meier 檢驗。

2 結果

2.1 療效分析

該研究分析中，治療組CR 0 例，PR 14 例，SD 22 例。其中一線化療后CR 0 例，PR 9 例，SD 11 例；二線化療后CR 0 例，PR 2例，SD 8 例；三線化療后CR 0 例，PR3 例，SD3 例。對照組CR 0例，PR 9 例，SD 21 例，其中一線化療后CR 0 例，PR 6 例，SD 4例；二線化療后CR 0 例，PR 3 例，SD 9 例；三線化療后CR 0 例，PR0 例，SD8 例。兩組近期療效比較差異無統計學意義（P＞0.05）。療效評估表見表2。

表2 療效評估表

2.2 生存統計

治療組和對照組PFS 分別為11.2 個月、6.9 個月，兩組整體比較卡方54.868，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組PFS 曲線見圖1。

圖1 治療組和對照組的PFS 曲線

2.3 不良反應

替吉奧主要不良反應血液學毒性、胃腸道反應及乏力、口腔黏膜炎，多為Ⅰ～Ⅱ度，多數耐受。少數病人出現周圍神經毒性、脫發、便秘及總膽紅素升高，均為Ⅰ～Ⅱ度。且大多數聯合化療的不良事件的發生率下降，對癥處理后好轉。無化療相關性死亡。

3 討論

維持治療目前是晚期大腸癌臨床治療的一個重要發展方向。目前晚期大腸癌的維持治療主要應用單藥氟尿嘧啶、卡培他濱、貝伐單抗、西妥昔單抗、貝伐單抗聯合厄洛替尼、貝伐單抗聯合卡培他濱等。

該研究結果顯示，治療組與對照組相比兩組近期療效差異無統計學意義（P＞0.05）。而總PFS（11.2 個月vs6.9 個月），差異有統計學意義。該次臨床觀察中在聯合化療患者獲得客觀緩解或病情穩定后予替吉奧維持治療盡管在近期療效無明顯差別，但無論在一線，甚至二線、三線PFS 均有延長趨勢，且不良反應較低，提高患者的耐受性及生活質量，使得患者進展后仍有機會接受后續治療。與中斷治療相比，能延長患者無進展生存時間，與持續聯合化療相比，維持治療在不影響生存的前提下，毒副作用更低，患者生活質量更好。2006年法國OPTIMOX2 研究[2]中6 個周期FOLFOX7 化療后，與中斷化療相比，以氟尿嘧啶維持治療在PFS（32 周vs28 周）和OS 均有獲益。2008年XelQuali 研究[3]中XELOX 化療后以卡培他濱維持治療中PFS 達8.2 個月。2012年ASCO年會報道了一項多中心研究中在貝伐單抗+XELOX 方案治療6 周期后以貝伐單抗+卡培他濱維持治療較原方案繼續治療中PFS（11.0 個月vs8.3 個月）[4]。該組結果與上述報道有相似結論，表明替吉奧在聯合誘導治療后維持治療中能提高患者中位無進展生存時間。

綜上所述，雖然替吉奧在晚期大腸癌中的近期療效與隨訪觀察無明顯差別，但其耐受性好，不良反應輕，患者生活質量高，且可在家服藥，能提高患者無進展生存期，為以后疾病進展提供機會接受后續治療，作為維持治療可進一步推廣。但由于本資料樣本數尚少，且兩家醫院樣本的時間不同步，可能產生影響，有待擴大樣本及進一步從一、二及三線治療組進行分層以及不同藥物劑量濃度分層作進一步觀察。在以長期生存為治療目標時，能否停掉所有化療藥物，何時停用相關化療藥物，何時可以再開始高強度化療，也需要進一步探討。

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