23例食管多原發癌綜合治療預后分析

李廣虎，陶振超，馬 軍，趙于飛，張紅雁

(安徽醫科大學附屬省立醫院放療科，安徽合肥 230001)

食管多原發癌相對少見，但近年來有增長趨勢。食管多原發癌是指在食管不同部位同時或先后發生的兩個或兩個以上的癌，根據Warren等的報道，符合以下三個診斷標準:(1)X線造影有典型的雙癌或多癌征象;(2)X線片顯示的兩個病變間有正常的黏膜，且間距在4 cm以上;(3)其中一段病變位于下咽及賁門者除外。同時或在6個月以內發生的癌稱為同期性食管多原發癌，在半年以上發生的癌稱為異時性食管多原發癌。既往的大多數食管多原發癌報道以單純手術或單純放療為主，筆者回顧性分析了安徽省立醫院收治的23例食管多原發癌，以根治性放療及手術為主要治療手段的療效及生存情況。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 搜集2002年1月—2012年6月在我院放療科治療的23例食管多原發癌臨床資料。其中男性21例，女性2例，年齡46～85歲，中位年齡為63歲。同期性食管多原發癌11例(包括1例三原發癌)，異時性食管多原發癌12例。異時性的兩個癌灶發生間隔最短7個月，最長14年，中位間隔時間56個月。3年之內發生者3例，3年以上發生者9例。二段病變的長度均＞5 cm占26.1%(6/23)，二段病變均≤5 cm占30%(7/23)，一段病變＞5 cm，另一段病變≤5 cm占43.5%(10/23)。二段病變的間隔長度＞7 cm占52.2%(12/23)。上段和中段重復的占47.8%(11/23)，上段和下段重復的占43.5%(10/23)，中段和下段重復的占4.4%(1/23)，上段，中段和下段重復的占4.4%(1/23)。所有病例全部經病理確診為鱗狀細胞癌。5例伴有鎖骨上淋巴結轉移，6例伴有縱隔淋巴結轉移。

1.2 治療方法

1.2.1 根治性放療 共15例。常規放療，6 MV-X線，5例三野同中心照射，7例采用T形野DT36～40 Gy后改右前斜野+左后斜野加量，原發灶DT48～66 Gy，中位劑量60 Gy。2例患者行常規外照射+Ir－192腔內放療，外照射DT50 Gy，腔內放療參考點取食管黏膜下0.5 cm處，參考點劑量每次6 Gy，總量12 Gy。3例患者行后程調強適形放療加量，至食管病灶總量60 Gy。同期性食管多原發癌7例為同一大野放療。異時性食管多原發癌8例為分隔野照射。同野照射指多原發癌病灶靶區在同一照射野內，分隔野照射指多原發癌病灶靶區在不同照射野內。

1.2.2 輔助放療 4例同期性食管多原發癌患者，3例行食管癌根治性切除術后預防性放療，照射野的范圍包括雙鎖骨上區、全縱隔、吻合口及原食管瘤床，先6 MV-X線T型野照射DT39.6 Gy/22次后，縱隔區雙側水平野照射至總劑量60 Gy。1例先行術前放療DT50 Gy后行食管癌根治性切除術。

1.2.3 根治性手術+根治性放療 4例異時性食管多原發癌患者第一原發癌先行食管癌根治性切除術，確診第二原發癌后行根治性放療。采用6 MV-X線前后對穿野或T形野36～40 Gy后改右前斜野+左后斜野加量，原發灶DT60 Gy。

1.2.4 化療 12例患者病程中進行了2個周期以上的化療，化療方案以DF(順鉑+氟尿嘧啶)或TP(紫杉醇 +順鉑)為主，其中行根治性放療者占8例，根治性放療者2例患者進行DF方案(順鉑+氟尿嘧啶)的同步放化療。

1.3 隨訪 放療結束后復查食管鋇餐X線片/胃鏡/CT以評價局部控制情況。生存期從患者確診食管多原發癌開始之日起計算，終止時間為患者死亡日期或末次隨訪的日期。

1.4 統計方法 SPSS 13.0版統計軟件，采用Kaplan-Meier法計算腫瘤局部控制率及患者總生存率。并Logrank法檢驗和單因素預后分析，Cox回歸模型多因素預后分析。P＜0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 隨訪情況 截至2012年9月30日，隨訪時間6～126個月，隨訪率為100%。

2.2 局部控制率及生存率 全組1，2，3年局部控制率分別為 67.9%，39.6%，26.4%，生存率分別為83.2%，56.0%，33.6%，中位生存期16個月。見圖1，2。

圖1 23例食管多原發癌患者局部控制率曲線

圖2 23例食管多原發癌患者生存率曲線

2.3 預后因素分析 單因素分析顯示病灶長度(都≤5 cm/僅一段≤5 cm/都＞5 cm)，照射方式(同野照射與分隔野照射)與預后生存密切相關，而病灶間隔長度(≤7 cm/＞7 cm)，病灶部位，是否淋巴結轉移，同期性與異時性，是否手術，是否化療對預后未見明顯影響，詳見表1。多因素分析顯示照射方式(同野照射與分隔野照射)為影響預后因素，詳見表2。

2.4 死亡情況 至隨訪終止日期共死亡20例，死于局部復發者11例，其中食管瘺3例;死于遠處轉移8例;發生放射性肺炎死亡者1例。

表1 23例食管多原發癌單因素預后分析

表2 23例食管多原發癌多因素預后分析

3 討論

根據Slaughter等的區域癌化理論，食管癌多原發癌的發病過程可以理解為，食管全程是一個癌化的整體，區域組織處于癌化的不同階段;當各種致病因素不斷累積到一定階段，在食管的不同部位便會先后或同時出現一個或多個癌灶。遺傳學上可見多原發食管癌患者表現為一個或多個基因位點的改變，最常見的是TP53占38%，其次是D18S61占37%［1］。飲酒和吸煙是發達國家上消化道腫瘤的主要危險因子，還包括熱飲，營養缺乏，挑食，亞硝胺類食物等。X線鋇餐檢查，內鏡和CT是上消化道腫瘤分期和隨訪的主要手段。其中低張雙對比上消化道造影是敏感性高，安全，非侵襲性，價格低廉的檢查，可以作為篩查和診斷同時性上消化道多原發癌的首選檢查［2］。而近年來的研究表明，PET在食管癌的治療前分期有著重要的作用，可以發現局部的淋巴結轉移及遠處轉移，改變臨床治療策略［3］。其治療應以手術為主，力求根治，綜合治療是上消化道重復癌提高生存率，延長生存時間的重要手段。

本組資料中異時性食管多原發癌三年之內發生者3例，三年以上發生者9例。而既往的資料表明大多數異時性食管多原發鱗癌發生在3年內，可能與本組異時性食管多原發癌病例數少有關。既往的大多數食管多原發癌報道以單純手術或單純放療為主，而本組行放療的23例食管多原發癌臨床資料中，以根治性放療及手術為主要治療手段。本組1，2，3年生存率分別為 83.2%，56.0%，33.6%，高于單純放療［4］的預后，和單純手術［5］及綜合治療［6］的預后結果相似。

同時本研究結果表明，病灶長度(都≤5 cm/僅一段≤5 cm/都＞5 cm)，照射方式(同野照射與分隔野照射)與預后生存密切相關，多因素分析進一步顯示照射方式(同野照射與分隔野照射)為影響預后的重要因素。本組資料顯示同期發生的食管多原發癌較不同期發生者生存率高，手術和化療都有提高生存率的趨勢，但是沒有達到有統計學意義。既往多項研究表明病變長度及治療方式與食管癌預后有關［7－10］。既往單純放療研究認為盡可能采用分隔野治療，以減少放射性損傷。本組資料中，同野照射患者療效好于分隔野照射患者，所有分隔野照射的8例食管多原發癌為異時性多原發癌行根治性放療。既往研究報道，以單純手術為主要治療手段的異時性食管多原發癌患者預后明顯好于同期性食管多原發癌，而以單純放療為主要治療手段的同期性食管多原發癌較異時性食管多原發癌生存率高，說明治療手段不同，影響預后的因素不同。同期發生的食管多原發癌能夠有計劃地對兩段病變進行照射。而不同期發生者如果病灶間隔較小可能造成照射野的重疊，從而加重放射損傷，降低生存率，放療醫師擔心再次放療引起的放射損傷，照射野范圍和照射劑量均縮小，降低了生存率。本病例組8例異時性食管多原發癌單純放療者，3例出現食管瘺，4例出現食管局部復發。可見異時性食管多原發癌單純放療者局部控制和局部損傷問題該引起重視。因此，應盡可能首程治療采用適形或調強的照射方法，為以后的再程放療提高照射劑量及減輕放療反應創造條件，同時在患者可以耐受的情況下，可以采取結合化療［11］或靶向治療的方法。同樣有研究報道對于以前行次全食管癌切除的胸段食管食管癌患者，最佳的治療策略是早期發現殘存食管的第二原發腫瘤并行內鏡切除;再次外科手術會使患者有極高的死亡率和并發癥［12］。由此可見，食管多原發癌的治療策略和食管單發癌類似，應重視綜合治療。食管多原發癌發病少見，本組病例屬于回顧性分析，病例數少，未進一步進行分層分析。

對食管癌治療后復查患者，除注意有無復發及轉移外，還應警惕第二原發癌的出現，早期發現，早期治療是提高食管多原發癌的生存率的關鍵。同時食管多原發癌的治療也應根據不同患者，有目的地制定個體化的多學科綜合治療方案，將是降低復發率、提高生存率及改善生活質量的主要方式。

［1］ Kuwabara T，Hiyama T，Tanaka S，et al.Genetic pathways of multiple esophageal squamous cell carcinomas［J］.Oncol Rep，2011，25(2):453－459.

［2］ Yang ZH，Gao JB，Yue SW，et al.X-ray diagnosis of synchronous multiple primary carcinoma in the upper gastrointestinal tract［J］.World J Gastroenterol，2011，17(14):1817 －1824.

［3］ Sun L，Wan Y，Lin Q，et al.Multiple primary malignant tumors of upper gastrointestinal tract:A novel role of18F-FDG PET/CT［J］.World J Gastroenterol，2010，16(31):3964 －3969.

［4］ 單 娟，姚 輝.食管多原發癌的放射治療［J］.中國腫瘤臨床與康復，2003，10(4):333 －334.

［5］ 于 濤，李建業，蔣 儉，等.同時性多原發食管癌［J］.中華胸心血管外科雜志，2011，27(10):604 －606.

［6］ 馬少華，楊合利，梁 震，等.綜合治療食管多原發癌22例［J］.中華胃腸外科雜志，2011，14(9):702 －704.

［7］ 宋 欣，宋 暉，李紅衛.食管癌患者單純放療與同期放化療的預后分析［J］.腫瘤研究與臨床，2013，25(6):378 －381.

［8］ 祝淑釵，宋長亮，沈文斌，等.食管癌根治性切除術后患者預后的影響因素分析［J］.中華腫瘤雜志，2012，34(4):281 －286.

［9］ 王 瀾，孔 潔，韓 春，等.781例不同部位食管癌三維放療預后分析［J］.中華放射腫瘤學雜志，2013，22(1):18 －21.

［10］ 邵凌東，陳俊強，孔祥泉，等.55歲以上淋巴結陽性食管癌術后的預后因素及放療價值［J］.安徽醫藥，2011，15(12):1526 －1529.

［11］ 高金鎖，王建冰，陳文勝，等.紫杉醇聯合順鉑治療晚期食管癌療效分析［J］.安徽醫藥，2013，17(5):854 －855.

［12］ Usami S，Motoyama S，Matsuhashi T，et al.Outcomes of endoscopic and surgical resection for a second primary cancer in the residual cervical esophagus after thoracic esophagectomy［J］.Dis Esophagus，2012，25(3):228 －234.