奧沙利鉑聯合表阿霉素與卡培他濱一線治療晚期胃癌的臨床觀察

李云松，杜瀛瀛，卜麗佳，魏志勇，顧康生

(1.安徽省肥西縣人民醫院，安徽肥西 231200;2.安徽醫科大學第一附屬醫院腫瘤內科，安徽，合肥 230022)

胃癌是世界上因癌癥死亡的主要原因之一，每年發病率為 18.9/100 000，死亡率為 14.7/100 000［1］。盡管早期診斷水平提高，但許多患者就診時仍為不可切除的進展期或轉移性胃癌。近年來胃癌的化療取得了一定的進展，但其中位生存期也只有10個月左右［2］。SPIRITS試驗顯示，S-1聯合順鉑作為一線治療時OS和PFS分別為13個月和6個月［3］。如何延長患者生存期是臨床工作中面臨的主要挑戰。目前新藥聯合化療成為臨床研究的熱點，而以奧沙利鉑(oxaliplatin，OXA)為基礎的聯合方案受到關注。我科自2008年7月至2012年12月，采用奧沙利鉑聯合表阿霉素與卡培他濱(EOX方案)一線治療晚期胃癌32例，取得了一定的療效，現總結報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 32例患者均經病理組織學、細胞學或影像學檢查確診為不能手術的進展期胃癌或是術后復發的胃癌，影像學證實至少有1個可測量靶病灶。男22例，女10例，年齡40～70歲，中位年齡為54歲。10例患者曾接受過胃癌根治術及術后輔助治療，其中2例應用紫杉醇+順鉑+5-氟尿嘧啶方案化療，3例奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶方案化療，2例應用順鉑+5-氟尿嘧啶方案化療，1例單藥替吉奧口服化療，輔助治療結束距復發轉移均超過1年，所有患者4周內未接受過任何化療。32例患者中，低分化腺癌16例，中分化腺癌11例，黏液細胞癌2例，差分化癌2例，印戒細胞癌1例。所有患者Karnofsky評分≥70分，化療前均常規進行血常規、肝腎功能及心電圖等檢查，無化療禁忌證。

1.2 治療方法 奧沙利鉑100 mg·m-2，靜脈滴注2 h，第1天;表阿霉素(EPI)50mg·m-2，靜脈滴注 10～15 min，第 1天;卡培他濱 1 250 mg·m-2，分早晚2次，飯后半小時，口服，連服14 d，21 d為1個周期。每例至少治療2周期后評價療效。化療前30 min均常規使用5-羥色胺(5-HT3)受體拮抗劑、胃復安、地塞米松以預防惡心、嘔吐。治療期間禁止冷飲、冷食以及接觸冷物品。化療后每周查血常規1、2次，并進行不良反應評估。

1.3 評價標準

1.3.1 療效評價標準 按照RECIST實體瘤客觀療效評定標準進行評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)和疾病進展(PD)，以CR+PR率合計為客觀緩解率，以PR+CR+SD率合計為疾病控制率。

1.3.2 不良反應評價標準 按照美國國家癌癥研究所不良事件常用術語評定標準(CTCAE)3.0版，分為Ⅰ～Ⅴ度。

2 結果

2.1 近期療效 32例患者中，有1例因胃腸道反應較重，1例肢體麻木明顯，僅接受1個周期治療，不能評價療效。其他30例均接受2個周期以上治療，共化療94個周期，最多6個周期，平均3.13個周期。30例可評價療效患者中，按照RECIST 療效評定標準，其中 CR 3.33%(1/30)，PR 33.33%(10/30)，SD 43.33%(13/30)，PD 20%(6/30)，客觀緩解率為(CR+PR)36.66%(11/30)，疾病控制率為(CR+PR+SD)80%(24/30)。

2.2 不良反應 不良反應以Ⅰ～Ⅱ度為主，主要是外周神經毒性、中性粒細胞減少、惡心、嘔吐、腹瀉及手足綜合征，其中Ⅲ度不良反應率為(7/30)，其中2例為遲發型嘔吐，在補液、5-羥色胺(5-HT3)受體拮抗劑加量等處理下能緩解;4例為中性粒細胞減少，在粒細胞集落刺激因子使用后均恢復正常范圍，未出現相關感染及發熱;1例為腹瀉，在洛哌丁胺治療后3 d內控制。全組無治療相關死亡患者，見表1。

3 討論

胃癌是我國一種常見的消化道惡性腫瘤，胃癌臨床發現時大多已經Ⅲ～Ⅳ期，單純手術治療往往無法根治，手術后雖經化療等綜合治療，復發率仍高［4］。對于進展期疾病來說，聯合化療比最佳支持治療更能顯示出生存方面的獲益［5］。因此化療仍是晚期胃癌的主要治療手段，胃癌對化療藥物相對敏感，許多單藥治療胃癌時顯示出明顯的療效，包括阿霉素、順鉑以及氟尿嘧啶類藥物，其有效率在19% ～86%不等。Wagner［6］等對于進展期胃癌的患者所做的meta分析顯示聯合化療比單藥有效率更高。

表1 奧沙利鉑聯合表阿霉素與卡培他濱一線治療晚期胃癌的不良反應/n(%)

盡管在進展期胃癌中與其他藥物的聯合中順鉑應用廣泛，然而許多以奧沙利鉑為基礎的方案在可耐受范圍內有效率更為提高［7］，奧沙利鉑屬于新的鉑類衍生物，通過產生烷化結合物作用于DNA，形成鏈內和鏈間交聯，從而抑制DNA的合成及復制。某些對順鉑耐藥的細胞系，奧沙利鉑治療均有效。其主要不良反應是消化道反應、骨髓抑制、外周神經毒性，如出現遲鈍、四肢末梢感覺異常，遇冷后癥狀更為嚴重，臨床上停藥后均可逐漸恢復。與順鉑相比，奧沙利鉑安全性更好，而且與順鉑的交叉耐藥很少［8］。美國的一項Ⅲ期臨床研究(REAL-2 trial)顯示在聯合化療方案中，奧沙利鉑替代順鉑后表現出更有效的療效，耐受性更好［9］。

表阿霉素是為細胞周期非特異性藥物，主要作用部位是細胞核，作用機制與其能與DNA結合有關。具有廣譜的抗實驗性腫瘤的作用，對拓撲異構酶Ⅱ也有抑制作用。療效與多柔比星相等或略高，而毒性尤其是心臟毒性低于多柔比星。

卡培他濱是一種口服的、選擇性腫瘤內活化的氟嘧啶氨甲酸酯。口服后生物利用度很高，可經腸黏膜完全吸收，模擬持續性靜脈輸注5-FU，同時避免胃腸外給藥的屏障問題，這為卡培他濱在胃癌化療中的最佳使用提供了基礎。該藥吸收后進入肝臟，代謝轉化為5-氟胞嘧啶核苷(5'-DFCR)和5'-脫氧-5-氟尿嘧啶核苷(5'-DFUR)。最后，在腫瘤細胞內胸腺磷酸化酶作用下，轉化為具有細胞毒性的5-FU，發揮選擇性的局部抗腫瘤作用，極大提高了藥物在腫瘤細胞內的濃度和抗腫瘤作用，并且明顯減少了全身的不良反應。目前，以卡培他濱為基礎的聯合化療被多個指南推薦用于晚期胃癌的治療。Pozzo等研究顯示，以卡培他濱為基礎的化療方案中，患者的中位生存期明顯長于以5-FU為基礎的化療方案，并且在患者體力、疾病進展及轉移方面均有明顯的生存優勢［10］。Ⅲ期REAL-2研究(一項卡培他濱替代5-FU，奧沙利鉑替代順鉑的四組方案的研究:ECF、EOF、ECX和EOX方案(E，表柔比星;C，順鉑;F，5FU;X，卡培他濱;O，奧沙利鉑)的結果已經顯示出，卡培他濱1 250 mg·m-2·d-1的劑量聯合表柔比星和順鉑(ECX)方案時具備可接受的安全性及令人鼓舞的抗腫瘤活性［11］。

我科采用奧沙利鉑聯合表阿霉素與卡培他濱一線治療晚期胃癌患者32例，取得較好的近期療效，臨床獲益率高，可能與入選患者年齡相對較輕有關，患者體力狀況評分較高，耐受性較好，該方案最常見不良反應為中性粒細胞減少、末梢神經炎和惡心嘔吐等消化道反應。中性粒細胞減少是該方案的劑量限制性毒性，尤其對于老年患者、既往接受過放療或既往輔助治療次數較多、KPS評分偏低的晚期患者存在一定風險。部分合并乙肝感染患者在治療期間出現肝功能異常，但HBV-DNA定量并未升高，考慮可能與卡培他濱肝功能損害有關，末梢神經炎和消化道反應較輕，給藥方便，患者易于接受，干方案對于晚期胃癌患者較為安全。

綜上，奧沙利鉑聯合表阿霉素與卡培他濱一線治療晚期胃癌，有效性較好，不良反應可耐受，且給藥方便，嚴重不良反應可預測，值得臨床進一步研究推廣。

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