磁共振擴散加權成像在肝纖維化中的應用進展

李秋菊，趙周社，于 兵，石 喻，李加慧，郭啟勇

（1.中國醫科大學附屬盛京醫院放射科，遼寧 沈陽 110004；2.通用電氣（中國）醫療系統集團，北京 100176）

肝纖維化是指在不同病因慢性肝臟疾病作用下，肝臟中膠原蛋白等細胞外基質增生與降解失去平衡，導致肝臟內纖維結締組織異常沉積的病理過程。肝纖維化是慢性肝病向肝硬化、肝癌進展的重要中間環節[1]。基礎和大量研究結果表明，由于體內存在纖維降解過程，肝纖維化是可以減輕和逆轉的[2]，但發展至肝硬化則有再不可逆性，如能阻斷、減輕乃至逆轉肝纖維化，就能在很大程度上改善肝病的預后。因此，肝纖維化的早期診斷和治療，對于防治肝硬化、肝癌有重要價值。

目前肝組織活檢仍被作為臨床上診斷肝纖維化程度的金標準，但由于標本量不足（肝組織抽取）或抽樣（穿刺位置）存在誤差，以及在病理組織存在觀察者內和觀察者間的差異所導致肝穿病理診斷不準確[3-4]，尤其是肝組織活檢屬創傷性檢查，存在出血、膽汁性腹膜炎、敗血癥和菌血癥等嚴重并發癥的風險，也使其應用價值受到限制。為此，無創傷性、準確、客觀和定量化評價肝纖維化方法成為世界肝臟病學研究的重點。

磁共振成像以其高生物安全性、高軟組織分辨力以及形態和功能并重的特點，得到了醫學界的廣泛認可。近年來磁共振成像中出現各種新技術用于肝纖維化的研究，如磁共振彈性成像（MRE）、磁共振灌注成像（PWI）、磁共振波譜（MRS）、磁共振血氧水平依賴成像（BOLD-MRI）等，但隨著研究的不斷進展，各種技術的局限性也逐步顯現。MRE 評價肝纖維化結果較穩定，但需要專門的轉換硬件及強大的圖像后處理，因而目前在國內的應用非常有限。PWI 的基礎是肝纖維化病程中肝血流的重構，應用造影劑或動脈自旋標記（Auto spin label，ASL）實現灌注成像，但需要較高的時間分辨率和空間分辨率，另外成像時間相對長，臨床應用不廣泛。

磁共振擴散加權成像（DWI－MRI）已經是較成熟的磁共振功能成像技術，能無創性反映活體組織功能狀態。DWI 對運動極為敏感，患者的位置移動、呼吸、心跳、腸蠕動等生理活動均嚴重影響成像質量，因而常規DWI 主要應用于神經系統疾病特別是腦梗死、腦出血[5]等疾病診斷。近年來單次觸發、呼吸門控、心電門控，特別是平面回波成像（EPI）技術的應用克服了上述不足，DWI 已逐步應用到全身其他系統和器官[6-8]，特別是在肝臟的應用越來越廣泛。研究表明，DWI 中表觀彌散系數（ADC）的測量值對診斷和定量化分析肝纖維化有重要價值。Lewin 等[9]實驗研究表明，和金標準“肝穿刺活檢”相比，DWI 多b 值（b=0、200、400 及800 s/mm2）圖像診斷重度肝纖維化的敏感度、特異度、陽性預測值及陰性預測值分別是87%、87%、72%及94%。自DWI 被用于肝纖維化診斷以來，學者們發現采用不同模型和選擇不同b 值獲得的ADC值對肝臟纖維化診斷靈敏度、特異性具有明顯的影響。本文就采用不同水分子擴散模型和選擇不同b 值獲得ADC 在肝臟纖維化診斷的最新進展進行回顧和分析。

1 DWI 成像原理

DWI 成像是以組織細胞間水分子的布朗運動為成像基本原理。人體組織中水分子在血液、組織細胞間隙和細胞內做布朗運動，但由于水分子運動距離甚微，僅數微米，因而常規MRI 序列中水分子擴散運動對信號的影響非常微小。為測量組織細胞間隙水分子擴散信號，DWI 是在常規自旋回波（Spin echo，SE）T2加權序列的180°脈沖兩側各施加一個擴散敏感梯度脈沖，這兩個梯度脈沖的方向相反，強度和持續時間完全相同。在梯度磁場下，對于靜止的水分子，第一個梯度脈沖所致的質子自旋去相位會被第二個梯度脈沖完全再聚合，信號強度不受影響；而運動的水分子，在施加的梯度磁場方向會產生相位離散，即使擴散效應微弱，在第二個梯度脈沖時MR 信號也不能完全再聚合，從而導致信號強度隨擴散時相而衰減。因而不同組織的不同的擴散強度以不同信號強度的方式被顯示出來，從而構成磁共振擴散圖像的對比[10-12]。組織信號降低的程度與擴散敏感度以及組織內的水分子熱運動的自由度有關。其計算公式：A=exp（-bD），A 代表擴散運動引起的MR 信號衰減；D 為擴散系數，反映擴散運動的快慢，單位為mm2/s；b 為擴散因子，單位為s/mm2。從公式中可以看出，水分子運動自由度越高，即運動越快，信號降低越明顯；b值越大，信號降低越明顯。其中擴散因子b 值與擴散敏感梯度持續時間、幅度及形狀等有關，其計算公式為：b=r2G2d2（sd/3），其中r 為旋磁比，G 為梯度場場強，d 為施加的梯度場持續時間，s 為兩個梯度場的間隔時間，b 值的改變就是通過調整G、d 和s 來實現的[13]。

純水中水分子能自由運動，而在活體組織中，由于生物膜及體液中的大分子等的限制作用，不同的組織結構和分子環境中水分子運動自由度不同，如肝囊腫內水分子可以認為是理想的布朗運動，而肝實質性病變組織內水分子則明顯受到限制，水分子運動減弱。DWI 可通過檢測水分子的運動狀態，觀察相應信號降低程度，來反映不同組織的結構特點。病變組織與正常組織相比，水分子自由運動度不同，因而通過觀察組織信號降低的程度來發現病變并幫助鑒別其良惡性[14-15]。

2 肝臟DWI 新技術及參數選擇

用于診斷肝臟纖維化DWI 技術可以分成定性診斷和定量診斷兩種方法。目前新近發展的背景信號抑制擴散加權成像（DWIBS），就是在傳統DWI 基礎上新近逐漸發展起來的磁共振功能成像序列，不僅能反映水分子的布朗運動進行定性診斷，還能通過測量ADC 值來量化分子運動的強弱。目前肝臟纖維化DWI 定量診斷技術主要是基于不同模型基礎上，計算ADC 值以定量診斷肝臟纖維化。

2.1 DWIBS

隨著磁共振硬件和后處理系統的發展和完善，DWIBS 逐漸應用于肝臟疾病的研究。DWIBS 較傳統DWI 成像的優勢體現在以下幾個方面：①在自由呼吸狀態下完成掃描，不需要屏氣掃描，并可以進行薄層掃描，提高了小病灶的檢出率。②利用STIR 技術抑制脂肪信號，充分降低背景信號，同時能抑制短T1組織或病變的信號，增加病灶與正常組織的對比。③采用并行采集敏感性編碼（Sensitivity encoding，SENSE）技術，在保持高圖像空間分辨力前提下成倍減少掃描的時間。④采用多平面重建（MPR）和最大強度投影（MIP）以及黑－白反轉技術，可獲得高分辨的MPR 和MIP 圖像，還可獲得類似PET 的效果圖像。

DWIBS 均是建立在單指數模型基礎上的技術。DWIBS圖像中由于選擇的b 值不同，包含的灌注成分也有很大的不同。盡管DWIBS 不能提供定量化的信息，圖像受選擇b 影響。但是該方法能夠簡單快速完成全身成像仍然受到臨床工作者歡迎。

2.2 IVIM 模型肝臟纖維化診斷技術

Bihan 等[16]首先提出基于IVIM 的DWI 成像方法，在生物組織中，IVIM 現象包括單純的水分子擴散運動和血液的灌注等。IVIM 成像可分別用于量化其中的擴散運動成分和血流灌注成分，其信號強度衰減符合以下方程式：

SI1和SI0分別為施加擴散敏感梯度場b1與不施加擴散敏感梯度場同一部位相應像素的信號強度。當b＞200 s/mm2時，體素內微循環的不相干運動，即灌注相關的擴散運動對信號衰減造成的影響基本可以忽略不計，上述公式可以簡化為：SI1/SI0=e-bD（2）

使用多組b 值進行IVIM DWI 成像，即可計算水分子擴散運動擴散系數D，結合非線性擬合算法，從而計算出灌注相關的擴散運動擴散系數D* 及灌注分數f 值[17]。1999 年Yamada 等[18]首次將IVIM 成像應用于腹部，并證實正常臟器和肝臟病變的ADC 值明顯高于相應的D 值[19]，說明灌注效應會影響測得的腹部實性器官的ADC 值。

常規DWI 成像使用單指數擬合函數得到ADC 值，但受b 值影響明顯，IVIM DWI 成像時采樣足夠多的低b 值和高b值DWI 圖像，可以得到更本質的D 值、f 值和D* 值，有助于病變的定性診斷和鑒別診斷。

2.3 DWI 參數選擇

活體組織中所觀察到的擴散效應除反映水分子自身擴散運動外，還與使用的b 值、呼吸、脈搏、胃腸蠕動、血流灌注及細胞膜通透性等因素有關，因而常用表觀擴散系數ADC描述DWI 成像時組織中水分子擴散的快慢，而不直接采用擴散系數D。

ADC 值的大小受很多因素影響，尤其是b 值的大小。DWI 只反映體素內的水分子運動情況，而不能反映超出體素外的水分子運動，當選取低b 值施加擴散梯度場時，水分子的布朗運動超出體素范圍，所測得的ADC 值更傾向于反映組織內的血流灌注，而高b 值時，血流灌注超出了一定的體素范圍，反映的是組織內水分子的運動，一般認為小b 值主要反映肝臟的血流灌注，測得的ADC 值偏大，變異大、不穩定、準確性不高，不能真實的反映分子的熱運動，但圖像較清晰；大b 值主要反映水分子在組織細胞擴散，測得的ADC 值較真實、穩定、變異小，但隨著b 值的增大各種偽影增多，圖像易變形，信噪比下降，可嚴重影響圖像質量，小病變容易漏診。因而，肝纖維化DWI 成像時，b 值的選擇尤為重要，但國內、外仍然沒有統一的標準。

2.4 DWI b 值優化

b 值的高低與成像的時間、質量以及ADC 值測量密切相關。以往由于成像技術的限制，一次僅能進行單b 值掃描。ADC 值計算是由不同b 值下DWI 的圖像相減所得，所以由呼吸、脈搏及胃腸蠕動或者重新定位等因素造成的掃描位置的變動，都會導致ADC 圖像偽影，造成ADC 值評價肝纖維化的準確性下降。

近年來，由于3.0T MRI 的應用，多b 值掃描得到廣泛應用。多b 值DWI 掃描不僅克服了上述不足，還能有效提高單次激發EPI 采集的信號噪聲比，圖像質量明顯提高。

迄今國內外進行了大量多b 值下DWI ADC 值與肝纖維化的相關研究[20-24]，王秋實等[20]動物實驗結果顯示當b 值取600 s/mm2時，b 值既能滿足圖像質量，又具備檢測和定量不同階段肝纖維化時相關病理變化的能力，可較好地對肝纖維化進行評價。管生等[21]用不同b 值（0～1 000 s/mm2）研究早期肝臟彌漫性病變，結果顯示b=300 s/mm2時ADC 值對肝臟病變的反映較b=600 s/mm2和b=1 000 s/mm2時遲，提示b 值的大小影響DWI 的敏感性，實驗中還提到b=600 s/mm2時DWI信噪比及圖像質量較b=1 000 s/mm2時佳。李新瑜等[22]不同b值（b=300、600、800、1 000 s/mm2）ADC 值預測肝纖維化程度的ROC 曲線分析顯示：b=600 s/mm2時曲線下面積較其他b值大。Agnello 等[23]選擇b=600 s/mm2來鑒別肝臟病灶的良惡性，取得了滿意的臨床結果。因此，目前國內肝纖維化研究中，得到大部分研究者認可的b 范圍在300～800 s/mm2左右，認為在該范圍b 值下，圖像質量清晰，組織擴散特性好,ADC值準確。

3 DWI 在肝臟纖維化中應用現狀

3.1 肝纖維化形成機制

肝纖維化是多種慢性肝病發展至肝硬化的必經階段。目前研究普遍認同肝星形細胞及其成纖維作用在肝臟損傷-修復過程中致纖維化的關鍵作用。當肝竇受到各種病因刺激時，存在于Disse 間隙的肝星形細胞在不斷的損傷-修復過程中被激活，而轉變成增殖性的成纖維性的、可收縮的產纖維細胞，導致Disse 間隙內正常基質分解、纖維堆積，這種改變進一步導致肝細胞微絨毛減少、內皮窗關閉，這個過程是一個閉聯系統，隨之進展，進一步出現肝小葉重建。與此同時肝竇狀內皮細胞Kuffer 細胞血小板及白細胞所介導的炎癥以及肝細胞的脂肪變性在纖維化的形成中有重要作用[25-26]。

3.2 肝纖維化分期

肝纖維化分期國內外有多種分期標準，如Knodell、Iskak、Scheuer、METAVIR 等分期，目前國內常采用的是Scheuer 分類法，按膠原纖維沉積部位、范圍、對肝結構破壞程度和肝微循環的影響大小將肝纖維化分為5 期[27]：S0：無肝纖維化；S1：無匯管區擴大纖維化及局限竇周纖維化；S2：匯管區周圍纖維化或纖維間隔形成小葉結構保留；S3：大量纖維間隔形成伴小葉結構紊亂，無肝硬化；S4：早期肝硬化。

3.3 ADC 值與肝纖維化相關性研究

肝纖維化對ADC 值的影響近年來已有一些不同意見的文獻報道。大部分研究者[28-34]的動物實驗和臨床研究結果是：隨著肝纖維化程度加重，ADC 值降低。

王秋實等[28-29]實驗結果顯示ADC 值不僅可將S0～S1期與S4期進行區分，還可以將S3～S4期與S0期進行區分，但ADC值在S0期和S1～S2期之間差異不顯著。Roth 等[30]研究也得出類似的結論：ADC 值并不能精確有效地區分肝纖維化的S1和S0期，認為對早期肝纖維化的提示性診斷尚存在一定的局限性。他們認為原因可能是肝纖維化時肝內纖維結締組織異常增生和沉積，其主要成分是膠原，膠原中質子不豐富并緊密結合，將限制組織內的水分子運動，在重度肝纖維化或肝硬化中，膠原沉積較多，水分子受限明顯，在輕中度纖維化時，S1～S2期肝組織結構變化不明顯，肝內纖維散在、稀疏、數量較少，對肝組織內水分子的彌散運動尚未起到明顯限制作用。但楊正漢等[31]對肝硬化患者及犬不均勻性肝硬化模型DWI 的研究認為，其機制可能是增生的纖維破壞了微循環，造成肝實質血流灌注下降所致。

張冬艷等[32]對39 例病毒性肝炎患者及15 例健康志愿者進行DWI 掃描，分別采用b 值=200、400、600、800、1 000 s/mm2，在肝右葉和脾臟分別選擇感興趣區，經圖像后處理得到ADC值，計算肝脾ADC 值之比，結果發現肝脾ADC 比值在小b值（b=200 和400 s/mm2）時與S 分期無明顯相關性，P 值＞0.05，而與S2期以上的肝纖維化呈負相關，且于b=800 s/mm2時相關性最強，評價S2期以上肝纖維化的效能較單純測肝臟ADC 值更高。

然而，Annet 等[35]以鼠為研究對象b 值0～500 s/mm2發現鼠肝臟ADC 值與鼠肝臟纖維化程度成負相關（r=-0.712，P<0.001），然而，該結果并不能在處死鼠和鼠離體肝臟組織上重復，因而作者提出DWI 并不能反映肝臟纖維化后水在組織間擴散受限程度。

肝纖維化過程ADC 值變化受到眾多因素影響，以至于學者們的報道結果差異較大，歸納起來可能有以下原因：①選擇b 值范圍不同，當b 值或b 差值較小時，測量ADC 值變異度較大、測量結果不穩定；另外小b 受血流灌注影響較大。②ADC 值影響因素較多，呼吸、脈搏、胃腸蠕動等因素無法避免，SNR 也不盡相同。③樣本量影響，樣本量過小造成實驗結果可靠性下降。

4 DWI 成像原理新的闡釋

傳統觀念認為水在組織細胞間隙和細胞膜是屬于自由擴散，然而，1993 年Agre 等水通道蛋白（Water channel protein，WCP），即水孔蛋白（Aquaporins，AQPs）的發現以全新的觀念解釋了水通過細胞膜的機理和詳細過程[36]，認為水分子的跨膜轉運是由WCP 介導的主動轉運，這徹底改變了傳統觀念上水在細胞膜自由擴散的觀念，創立了水在細胞膜主動轉運全新理論基礎。水分子經WCP 的主動轉運，主要驅動力是溶液滲透梯度。借助水通道，水分子可以由低滲向高滲溶液中轉運，并且這種主動轉運速度遠遠高于水分子自由擴散速度。

大量的研究表明[37-40]，WCP 在多種器官的生理和病理過程中發揮重要的作用。潘雪陽等[34]結果提示AQP1 通過改變腫瘤細胞通透性等，在腫瘤新生血管和腫瘤生長中發揮著主要作用。Jablonski 等[39]在對肝腫瘤的研究中發現，與正常肝組織相比，肝腫瘤組織中的AQP8 和AQP9 的表達明顯減少，這種變化改變了肝腫瘤組織的水通透性，增加了腫瘤細胞抵抗細胞凋亡信號的能力。Huebert 等[40]研究顯示在肝纖維化、肝硬化過程中，AQP1 通過表達上調，促進新生血管侵入纖維間隔，以適應微環境變化。

Badaut 等[41]采用siRNA 技術對鼠AQP4 表達進行干擾，結果表明與對照組相比，實驗組ADC 值降低30%，這說明AQP4 的表達與ADC 之間存在顯著的相關性，作者認為傳統觀念“ADC 值代表水在細胞間隙擴散過程”的理論存在缺陷，并不能準確反映水分子在組織中運動的真實過程，該過程應該包括水分子在細胞間隙、跨細胞膜和細胞內3 個部分，即ADC 值是這3 個部分的綜合表現。李加慧等[42]應用高b 值DWI 研究離體紅細胞，結果提示當b 值＞1 500 s/mm2時，純水和血清組織的信號基本可以忽略，這時獲得水分子運動的信號主要是來自水分子通過細胞膜AQP 的信息。Tourdias 等[43-44]研究者通過動物實驗證實AQP 表達與ADC 之間具有一定的相關性。因而，Badaut 等[46]提出有望將ADC 值作為定量化的生物標志物。

DWI 作為非創傷性的研究肝臟纖維化的方法，其應用仍處于初級階段,但隨著MRI 硬件和后處理軟件的迅速發展，在保證高空間分辨率前提下掃描時間大大縮短，DWI 將得到越來越廣泛的應用。另外，WCP 的發現，從分子生物學、分子醫學和分子影像技術的角度，為重新認識以及擴大DWI 的研究和臨床應用奠定了基礎。在生理及病理狀態下，細胞通過主動調節AQP 表達數量及功能，適應周圍微環境的變化，相應ADC 值也會發生改變。因而，我們設想，可以通過觀察高b值下肝纖維化組織中水分子通過細胞膜的信息，了解肝臟組織的病理或生理狀態，即通過高b 值DWI WCP 特異性分子成像，實現對肝纖維化的早期無創診斷。目前AQP 表達與ADC 之間的相關性，亟待進一步深入的研究。

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