腫瘤相關低磷性骨軟化癥1例并文獻復習

譚 屾，柏 楠，張自琴，崔愛民(北京積水潭醫院普外科，北京 100035)

低血磷性骨軟化癥(hypophosphatemic osteomalacia，HO)(以往稱為低磷維生素D-抵抗性軟骨病)是由于低磷血癥和活性維生素D產生不足造成的，以骨骼礦化不良、骨軟化或佝僂病為主要特征的一組疾病，發病率約1∶25 000。分為:X連鎖顯性低磷性骨軟化癥(X-linked hypophosphatemic rickets，XLH)、常染色體顯性遺傳低磷性骨軟化癥(autosomal dominant hypophosphatemic rickets，ADHR)和腫瘤相關低磷性骨軟化癥(tumor-induced osteomalacia，TIO)3種類型［1］。本文報道1例TIO如下。

1 病例資料

患者，女，61歲，因“全身骨痛5年，加重伴乏力1年”入院。5年前無明顯誘因出現雙足、雙髖、胸廓及腰部疼痛，因胸部疼痛不敢深呼吸及咳嗽，四肢酸冷、麻木，晨起加重，活動后減輕，晨僵約數分鐘，關節活動明顯受限，行走困難，夜間翻身困難。近1年自覺癥狀逐漸加重，伴全身乏力。就診于當地醫院，診斷為“重度骨質疏松”，予以止痛、補鈣治療，自覺癥狀無明顯減輕。查體:跛行。胸廓擠壓征陽性，腰椎重度活動受限，腰椎體叩痛陽性。雙側大腿外型正常，左大腿下端內側深部可及一約2 cm×1 cm橢圓形質軟腫物，邊界不清，固定，無壓痛。門診輔助檢查:血、尿常規及肝、腎功能均正常;血磷0.43 mmol/L(正常參考值0.81-1.65 mmol/L)，血鈣2.23 mmol/L(正常參考值 2.20-2.55 mmol/L)，堿性磷酸酶(ALP)280 U/L(正常參考值40-150 U/L);血25-羥基維生素D3(25-(OH)VD3)48.77 ng/ml(正常參考值20.00-40.00 ng/ml);全段甲狀旁腺激素(PTH)54.3 pg/ml(正常參考值 15.0-65.0 pg/ml);尿磷4.98 mmol/24 h，尿鈣0.81 mmol/24 h。B 超示:左側大腿肌間可見一實性低回聲腫物，大小約2.2 cm ×1.6 cm ×1.8 cm，邊界清，回聲欠均勻，后方回聲稍增強。可見少量血流信號自邊緣進入邊緣內部。左股骨MRI示:左大腿肌間腫物(圖1)。奧曲肽顯像示:左側大腿內側肌間隙內生長抑素受體高表達病變，考慮TIO可能性大。入院診斷為:成人低磷性骨軟化癥，左大腿軟組織腫物性質待查，重度骨質疏松。行左大腿深層軟組織腫物切除術。病理報告:瘤組織呈結節狀結構，為疏密不均的單一性短梭形細胞，細胞有輕度非典型性，瘤組織內可見較豐富的玻璃樣變性的厚壁血管及血管外周細胞瘤樣結構。結合免疫組化結果，為胸膜外孤立性纖維瘤性腫瘤(交界性)(見圖2)。術前AKP 231 IU/L;血鈣2.30 mmol/L;血磷 0.59 mmol/L。切除腫物 30 min AKP 264 IU/L;血鈣 2.39 mmol/L;血磷 0.65 mmol/L。術后第1天 AKP 226 IU/L;血鈣2.29 mmol/L;血磷0.85 mmol/L。術后第4天 AKP 232 IU/L;血鈣 2.24 mmol/L;血磷 1.11 mmol/L。出院診斷:成人腫瘤相關低磷性骨軟化癥，左大腿胸膜外孤立性纖維瘤性腫瘤(交界性)，重度骨質疏松。出院后繼續給予鈣劑以及活性維生素D治療。術后1個月隨訪，全身骨痛及乏力顯著緩解。

圖1 左股骨MRI示:左大腿肌間腫物

圖2 左大腿深層軟組織腫物免疫組化 (HE，×100)

2 討論

低磷性骨軟化癥是一種少見的骨代謝疾病，以低血磷、高尿磷、低1，25(OH)2D3水平、骨骼礦化障礙為其特點。臨床上常表現為逐漸加重的骨骼疼痛、畸形、活動受限、身材縮短、肌無力。生化檢查常表現為低血磷、高尿磷，堿性磷酸酶升高，1，25(OH)2D3降低或正常，血鈣水平多正常。骨密度掃描多表現為中重度骨質疏松。TIO是一種少見的副瘤綜合征，最早被報道于1947年［2］。它的相關腫瘤多發生于四肢，其次為頭頸頜面部。這些腫瘤既可附著于骨骼表面，又可位于軟組織淺層。CT和MRI等影像學檢查可發現相關腫瘤，腫瘤切除后臨床癥狀和生化檢查可在短期內顯著改善。TIO腫瘤良性居多，體積小，生長緩慢。惡性僅占10%左右;腫瘤以間葉組織來源多見，病理類型多，其中血管瘤或血管內皮細胞瘤占總數的50%以上，其次為纖維瘤或纖維肉瘤［3］。

本病的發病機制尚未完全明確。目前認為與成纖維細胞生長因子-23(fibroblast growth factor 23，FGF-23)在腫瘤組織中過度釋放有關［4，5］。FGF-23主要通過調節腎臟鈉-磷共轉運蛋白1Ia(NaPi 1Ia)和1α羥化酶的活性而參與腎臟磷酸鹽代謝過程。當腫瘤細胞過度合成FGF-23，超出體內蛋白水解酶對其滅活能力時，可導致體內FGF-23水平顯著升高。FGF-23的增多短期內使近曲小管刷狀緣表面的NaPi1Ia內移和降解;長期作用則可使腎臟近曲小管內NaPi1Ia表達顯著降低，從而減少腎臟對磷的重吸收，增加尿磷排出［6］。此外，FGF-23增多還可抑制1α羥化酶的生成及活性，導致活性維生素D生成不足，也會導致血磷水平降低［7］。FGF-23雖然是體內重要的調磷因子，但不是唯一的調磷因子。在TIO腫瘤中除FGF-23過度表達外，可能還存在其他調磷因子，如細胞外基質磷酸糖蛋白(MEPE)和卷曲相關蛋白(FRP4)，且已有研究證實MEPE和FRP4具有降低血磷或導致佝僂病的作用［6，8］。

對于TIO診斷，根據患者的病史、癥狀及體征、血液生化檢查及X線檢查即可診斷。但腫瘤大多較為隱蔽，需仔細查體及多項輔助檢查如超聲、CT、MRI、奧曲肽顯像等才能確診。該病的治療應以手術為主，預后良好［9］。有報道手術切除腫瘤后10余小時至數十小時就可見到l，25(OH)2D3、血磷及腎小管磷重吸收率恢復正常［10］。藥物治療以終生補充中性磷溶液和1，25(OH)2D3為主，但只能將血鈣、血磷維持在一定水平，不能治愈。

由于本病較為少見，大多數臨床醫生對其較為陌生，容易誤診、誤治。故提示臨床醫師當患者出現乏力、骨痛等佝僂病癥狀，尤其對于血磷降低者，要積極尋找原因，應首先考慮TIO。

［1］Jande SM，Levine MA.Molecular pathogenesis of hypophosphatemic rickets［J］.J Clin Endocrinol Metab，2002，87(6):2467-2473.

［2］McCance RA.Osteomalacia with Looser’s nodes(Milkman’s syndrome)due to a raised resistance to vitamin D acquired about the age of 15 years［J］.Q J Med，1947，16:33-47.

［3］Noovo MA，Doffman HD，Sun CC，et al.Tumor-induced osteomalacia and rickets［J］.Am J Stag Path，1989，13(7):588-599.

［4］Xia WB，Jiang Y，Li M，et al.Levels and dynamic changes of serum fibroblast growth factor 23 in hypophosphatemic rickets/osteomalacia［J］.Chin Med J(Engl)，2010，123:1158-1162.

［5］While KE，Jonsson KB，Cam G，et al.The ADHR gene is a secreted polypeptide over-expressed by tumors that cause phosphate wasting［J］.J Clin Endocrinol Metab，2001，86(2):497-500.

［6］Razzaque MS，Lanske B.The emerging role of the fibroblast growth factor-23-klotho axis in renal regulation of phosphate homeostasis［J］.J Endocrinol，2007，194(1):1-10.

［7］Berndt TJ，Schiavi S，Kumar R.“Phosphatonins”and the regulation of phosphorus homeostasis［J］.Am J Physiol Renal Physiol，2005，289(6):1170-1182.

［8］De Beur SM，Finnegan RB，Vasailiadis J，et al.Tumor associated with oncogenic osteomalacia express genes important in bone and mineral metabolism［J］.J Bone Miner Res，2002，17(6):1102-1110.

［9］Jande Beur SM，Streeten EA，Civelek AC，et al.Localisation of mesenchymal tumours by somatostatin receptor imaging［J］.Lancet，2002，59(9308):761-763.

［10］鐘定榮，劉彤華，楊堤，等.骨軟化或佝僂病相關的間葉組織腫瘤臨床病理分析［J］.中華病理學雜志，2005，34(11):724-725.