兩種藥物聯合治療浸潤性突眼的臨床研究＊

陳瓊科，鄭世霞，劉 靜（重慶市第三人民醫院：.中西醫結合甲狀腺特色專科；2.內分泌科 40004）

浸潤性突眼（GO）又名Graves眼病、內分泌突眼，是一種常見的以內分泌和眼眶病理表現為主的器官特異性自身免疫性疾病，亦是最常見的眼眶病。GO由Graves病引起的眼病最為多見，其次還有橋本病、甲狀腺瘤、甲狀腺癌等。近年發病率增高，約占眼眶疾病的20%，其治療仍是目前困擾臨床的難題，至今尚無一種單一的特效治療方法。本研究采用锝99-亞甲基二膦酸鹽注射液（锝99-MDP）加中藥治療浸潤性突眼，與單用潑尼松治療比較，評價其療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2008～2012年本院住院患者，共62例，所有患者全部符合GO的診斷標準，GO根據Werner將眼球突出程度分為0～6級，2級以下及有嚴重并發癥者（如暴露性角膜炎）不入組。所有患者均有不同程度的眼部癥狀：眼脹、眼痛、眼干澀、異物感、充血、水腫、畏光、流淚、復視、陣發性視物模糊、視力下降甚至失明等；體征：除眼球突出外，還有眼瞼、結膜充血水腫、眼球運動障礙、眶周水腫、眼瞼下垂、眼瞼閉合不全、視力下降等。其中單眼突出者2例，雙眼不對稱突出10例；其中有10例作過球后注射激素、激素沖擊等治療，有4例作過球后注射激素、球后放療及激素沖擊等治療，效果均較差。將所有GO患者隨機分為兩組，治療組46例，男9例，女37例，年齡19～57歲，平均39歲；慢性甲狀腺炎（下稱慢甲炎）7例，甲狀腺功能亢進（下稱甲亢）突眼19例，甲狀腺功能減退（下稱甲減）5例，甲亢131I治療后甲減15例；對照組16例，男3例，女13例，年齡20～58歲，平均37歲；慢甲炎5例，甲亢突眼10例，甲減1例。兩組患者年齡、性別、病程等臨床資料差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 儀器與試劑

1.2.1 美國Penkin Elmer 公司生產的時間分辨熒光免疫分析儀（TRFIA）檢測各種甲狀腺激素。

1.2.2 美國貝克曼公司生產的Array360特種蛋白分析儀作各種免疫指標的檢測。

1.2.3 蘇州醫療器械廠生產的Yz9眼球突出計測量眼突度。

1.2.4 貞芪谷精決明湯的制備 （1）處方：黃芪30g、女貞子15g、決明子15g、谷精草15g、青箱子15g、菊花12g、密蒙花15g、夏枯草30g、赤芍15g、丹參15g、澤瀉15g等中藥。（2）制法：將以上諸藥，按劑量、工藝流程制成湯劑。

1.2.5 锝99-MDP 成都云克有限公司生產，分A、B兩劑，A劑為5.5mg，B劑為0.05μg，冰箱1～4℃冷藏保存。

1.2.6 地塞米松 由太極藥業股份有限公司生產。國藥準字號：H50021463；批號：1309272。

1.3 方法

1.3.1 用法 治療組：锝99-MDP，在無菌操作下，將A劑注入B劑瓶中，充分振搖勻，使凍干物溶解，室溫靜置5min，加入生理鹽水100mL中靜脈滴注，每日1次，15d為1個療程；本病中醫辨證為氣陰兩虛、痰瘀肝熱，上述中藥處方水煎，每天1劑，分3次服，15d為1個療程。間隔1個月，如需重復治療，可重復1～3個療程。對照組：地塞米松5mg加入生理鹽水100mL中靜脈滴注，每日1次，5d后減為2.5mg用5d后，改為口服潑尼松15mg，1周減5mg，逐漸減量至療程結束。在治療期間，需調整甲狀腺功能，若為甲亢用抗甲狀腺藥物維持甲狀腺激素逐漸至正常范圍，針對甲減用甲狀腺類藥物逐漸至甲狀腺激素在正常范圍。

1.3.2 甲狀腺相關眼病活動度評估 根據Mouritis的臨床活動性評分（簡稱CAS）標準［1］（1）眼球后疼痛或壓迫感；（2）眼球左右上下運動疼痛感；（3）眼瞼充血；（4）眼結膜彌散性充血；（5）球結膜水腫；（6）淚阜水腫；（7）眼瞼水腫；（8）1～3月突眼度增加2mm以上；（9）1～3月內眼球在任一方向運動下降等于或大于5度。以上每項1分，活動度分值為各項評分之和。

1.3.3 分級標準1969年美國甲狀腺學會（ATA）進一步將其分為0～6級，0級：無體征，無癥狀；1級：只有體征（上瞼回退，凝視征）；2級：軟組織受累；3級：眼球突出；4級：眼外肌受累；5級：角膜受累；6級：視力喪失。0～1級為非浸潤性，2～6級為浸潤性。局部炎性浸潤反應越明顯，眼病嚴重程度越重，接ATA分級等級愈高。

1.3.4 觀察指標 治療前觀察者根據眼睛的局部癥狀畏光、流淚、充血、水腫、異物感、眼干澀、眼脹痛、角膜潰瘍、復視、陣發性視物模糊及視力下降、斜視、瞼結膜及球結膜充血、水腫、眼瞼水腫、閉合不全、雙眼突出等按CAS評分，療程結束，再次評分，并進行統計。兩組在治療前后查T細胞亞群、肝腎功能、甲狀腺激素、血常規等，并測眼突度。

1.3.5 療效評價標準 療程結束評價療效。治愈：眼部刺激癥狀如眼痛、流淚、眼紅、畏光等消失，眼球活動自如，突眼度恢復正常（＜14mm），停藥后未復發。顯效：眼部刺激癥狀如眼痛、眼脹、異物感、畏光流淚等癥狀改善，眶周水腫及球結膜充血水腫明顯消退，眼瞼下垂及眼運動障礙基本恢復正常，突眼度較前減少2～3mm。有效：眼部自覺癥狀好轉，眼突稍好轉，但眼球突出度較前減少2mm。無效：眼部自覺癥狀沒有改善，眼球突出度較前減少不足1mm［2］。

1.4 統計學方法所有數據通過SPSS17.0統計學軟件進行分析，計數資料比較采用χ2檢驗，組間比較采用t檢驗。P＜0.05表示有統計學差異。

2 結 果

2.1 兩組有效率比較治療組有效率為89.10%，對照組有效率為56.25%，兩組相比差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 治療組與對照組療效比較［n（%）］

2.2 兩組主要癥狀、體征評分比較治療組與對照組治療前后癥狀和體征評分經t檢驗差異無統計學意義（P＞0.05），治療后數值及治療前后兩組差異有統計學意義（P＜0.01），治療后兩組差異有統計學意義（P＜0.01）。見表2。

表2 治療組于對照組主要癥狀及體征評分比較(±s）

表2 治療組于對照組主要癥狀及體征評分比較(±s）

注：治療組與對照組治療前后癥狀和體征評分，aP＞0.05；治療后數值及治療前后比較，b P＜0.01；治療后兩組比較，c P＜0.01。

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2.3 治療組與對照組對突眼度的影響治療組與對照組治療前后突眼度經t檢驗差異無統計學意義（P＞0.05），治療后數值及治療前后兩組差異有統計學意義（P＜0.01）。見表3。

表3 治療組與對照組對突眼度的影響(±s）

表3 治療組與對照組對突眼度的影響(±s）

注：治療組與對照組治療前后突眼度比較，aP＞0.05；治療組治療后數值及治療前相比及治療組與對照組治療后比較，b P＜0.001；對照組治療前后比較，c P＞0.05。

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2.4 治療組與對照組對T細胞亞群的影響治療組與對照組治療前后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+／CD8+經t檢驗差異無統計學意義（P＞0.05），云克加貞芪谷精治療組治療后CD3+變化差異無統計學意義（＜0.01）；CD4+下降，CD8+上升，CD4+／CD8+下降，與治療前相比差異有統計學意義（△P＜0.05）；對照組CD4+下降，但CD8+無變化，CD4+／CD8+下降，但差異無統計學意義（P＞0.05），與治療組相比差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 治療組與對照組對T細胞亞群的影響（±s）

表4 治療組與對照組對T細胞亞群的影響（±s）

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3 結 果

從以上4個表格中可以看出：锝99-MDP加中藥組治療與糖皮質激素治療的有效率分別為89.10%、56.25%，由此說明锝99-MDP加中藥治療療效明顯優于糖皮質激素組，糖皮質激素對突眼活動期有一定效果，顯效較快，但對球后及眼肌受累如突眼度、眶周水腫、運動障礙、復視、視力下降的改善遠不及治療組，其中復視患者中有5例用藥后復視癥狀完全消失，其中1例用藥5d后復視完全消失，能近距離看書、看報，其中慢甲炎GO患者1例治療前視力0.04，10d后視力上升為0.4。

對于治療組，輕度突眼、中度突眼及病程短的患者治療效果較好，表現在起效快，療程短，說明突眼程度與療效呈負相關性，即突眼越嚴重療效越差，需要的療程越長。

從表4可以看出，GO患者存在T細胞亞群紊亂，CD4+T細胞增高，CD8+T細胞減少，CD4+／CD8+比值較正常增高。云克加貞芪谷精治療組治療后CD3+變化差異無統計學意義；CD4+下降，CD8+上升，CD4+／CD8+下降，與治療前相比差異有統計學意義（P＜0.05）；對照組CD4+下降，但CD8+無變化，CD4+／CD8+下降，但差異無統計學意義（P＞0.05），與治療組相比性差異有統計學意義（P＜0.05）。治療組還能調節甲狀腺軸功能，對甲狀腺激素具雙向調節作用。

4 結 論

GO是一種自身免疫性疾病，其發病病理機制尚未完全闡明，一般認為主要與自身免疫有關。GO患者由于眼部與甲狀腺可能存在共同的抗原決定簇，刺激淋巴細胞產生抗體，抗原與抗體結合形成免疫復合物，通過補體的參與，大量T淋巴細胞浸潤眼眶內［3-4］，該細胞刺激成纖維細胞分泌氧自由基，大量細胞因子（如白介素、腫瘤壞死因子）以及成纖維細胞生長因子，刺激眼肌周圍及球后細胞增生，促使葡萄糖氨基葡聚糖合成和細胞再生，導致眶內結締組織增加，膠原聚集，黏多糖、透明質酸沉積，眼球后組織脂肪增生，漿細胞浸潤，眼外肌水腫、變形導致眼內容物增加，靜脈回流受阻，壓迫眼內容物，形成GO［5-6］。

GO的發病率較高，雖然治療方法很多，但國內外目前還無統一而又滿意的治療方法。通常認為大劑量糖皮質激素短期有一定療效，對局部炎癥浸潤癥狀如充血水腫起效較快，但不良反應大，停藥后易復發；環抱菌素A雖有一定療效，其不良反應及昂貴的價格往往令患者難以堅持治療，靜脈應用環磷酰胺、球后皮質激素局部注射等也因不良反應大或療效欠佳使應用范圍受到局限［7-8］。

本實驗觀察到GO患者存在T細胞亞群紊亂，CD4+T細胞較正常升高，CD8+T細胞較正常下降，CD4+／CD8+比值較正常增高。這與文獻報道一致［9-10］，這表明在GO患者體內，存在CD8+T細胞等抑制性T細胞（TS）細胞數量的減少，TS細胞的調節功能和免疫監護受損，使TS的免疫調節失衡，引起細胞介導的免疫損傷，產生了針對自身組織的自身免疫炎癥，而出現GO患者的臨床癥狀和體征。

本實驗用云克加貞芪谷精治療組治療與激素治療組對比，試驗表明：治療組在有效率及突眼度降低方面療效明顯優于對照組。對T細胞亞群調節上，治療組CD3+變化差異無統計學意義；CD4+下降，CD8+上升，CD4+／CD8+下降，與治療前相比差異有統計學意義（P＜0.05）；對照組CD4+下降，但CD8+無變化，CD4+／CD8+下降，但無顯著性差異，與治療組相比差異有統計學意義（P＜0.05）。本實驗表明貞芪谷精決明湯加云克治療甲狀腺相關眼病具有一定療效，其機制可能與其能調節T細胞亞群功能，清除免疫復合物，使患者雙眼畏光流淚、眼脹眼痛等癥狀緩解，突眼回縮等。

锝99-MDP是人工微量锝99-Tc與亞甲基二膦酸鹽（MDP）的螯合物商品名，它能調節人體免疫功能，抑制GO體內免疫復合物的形成。它可能抑制GO體內相關抗體的產生，抑制細胞因子的釋放，防止抗原抗體復合物及炎癥產生，從而減少纖維細胞增生和葡萄糖氨基葡聚糖合成，緩解眼局部癥狀，并減少眼眶內容物。

GO屬于中醫“癭病”范疇，《醫宗金鑒·眼科心法要訣》就有“鶻眼凝睛突定，目珠脹硬痛難當，積熱上沖腦熱注”的描述，已經觀察到突眼的癥狀，并認識到突眼與臟腑積熱上沖，腦中風熱雍注于目有關。其基本病機為憂思惱怒，情志內傷，郁久化火，火旺傷陰。貞芪谷精決明湯是中西醫結合名醫劉靜主任醫師通過30多年的臨床實踐，根據GO病因病機為氣陰兩虛、肝熱痰凝、痰淤內阻而制定的，貞芪谷精決明湯具有補氣養陰、平肝明目、祛痰活血之功效，能消除內阻的痰瘀，減少眼眶內容物，從而改善癥狀，降低突眼度。臨床觀察到，它還能調節人體的免疫功能，清除免疫復合物，降低氨基葡聚糖，并對血清游離甲狀腺激素FT3、FT4具雙向調理作用，從而減少甲狀腺藥物或抗甲亢藥物的劑量。方中黃芪補氣，女貞子養陰，枸杞補腎明目，夏枯草清肝火明目，赤芍、丹參活血散瘀、涼血通絡，澤瀉、豬苓利濕，決明子平肝清熱明目，青箱子、谷精草等清肝明目，共奏補氣益陰、平肝明目、祛痰活血之功效。現代藥理研究表明，補氣養陰藥黃芪、女貞子［13］能調節人體的免疫功能，促進機體代謝，清除免疫復合物；夏枯草、決明子能抗炎，抑制變態反應，并能降低眼壓；活血化瘀藥丹參、赤芍能改善球后血液循環，清除球后免疫復合物；澤瀉、豬苓利濕減輕球后水腫；青箱子也具降眼壓作用，從而能調節球后免疫反應，減少球后細胞因子的產生，減輕炎癥水腫及球后內容物。

從以上可以看出，锝99-MDP加貞芪谷精決明湯是目前治療GO較好的方法，值得臨床推廣。

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