Graves病合并血液系統異常537例臨床分析

劉真真，李 沖，李婕一，王志芳，鄭麗麗

鄭州大學第一附屬醫院內分泌及代謝病科;河南省高等學校臨床醫學重點學科開放實驗室 鄭州450052

#通訊作者，女，1956年10月生，博士，教授，研究方向:糖尿病及其血管并發癥、骨質疏松的防治，E-mail:zhengli1012@126.com

Graves 病(Graves disease，GD)是器官特異性自身免疫病，全身多個系統均可被累及，其中血液系統受累常見。作者回顧性分析鄭州大學第一附屬醫院內分泌及代謝病科2010年10月至2012年10月診斷的537例GD 住院患者的臨床資料，對其血液系統異常的發生率、臨床特點及相關因素進行分析，為指導臨床診斷及治療提供依據。

1 臨床資料

1.1 一般資料 537例患者均符合《內科學》(第7版)［1］GD 的診斷標準:血清游離甲狀腺素(free thyroxine，FT4)、游離三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)增高，促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)降低，并結合患者有TSH 受體抗體(TSH receptor antibody，TRAb)陽性、彌漫性甲狀腺腫大等。其中男167例，年齡41(32～51)歲;女370例，年齡44(31～55)歲。新發372例，GD 病程1 d～11 a;已診165例，GD 病程2 個月～20 a。

1.2 血液系統異常診斷標準 ①貧血:血紅蛋白(hemoglobin，Hb)＜120 g/L(男)或＜110 g/L(女)。②白細胞減少、粒細胞減少/缺乏:白細胞計數＜4.0×109L－1為白細胞減少，中性粒細胞計數＜1.5×109L－1為粒細胞減少，中性粒細胞計數＜0.5×109L－1為粒細胞缺乏。③血小板減少:血小板計數＜100×109L－1。④排除既往血液病史、應用骨髓抑制藥物(除抗甲狀腺藥物)等其他因素所致的血液系統異常。

1.3 治療方法 ①多數貧血及血小板減少者隨著GD 的治療血常規得以糾正，未予特殊處理，僅于必要時給予對癥治療。②針對GD 本身導致白細胞減少的治療:白細胞計數＞3.0×109L－1且中性粒細胞計數＞1.5×109L－1者給予抗甲狀腺藥物(antithyroid drug，ATD)輔以升白藥物(利血生、地榆升白片等)治療;白細胞計數≤3.0×109L－1或中性粒細胞計數≤1.5×109L－1者，給予強的松聯合升白藥物治療。③對于由ATD 導致白細胞減少的治療:白細胞計數≥3.0× 109L－1且中性粒細胞計數≥1.5×109L－1者，視病情停用ATD，予以升白藥物治療;白細胞計數＜3.0×109L－1或中性粒細胞計數＜1.5×109L－1者，立即停用ATD，并給予強的松聯合升白藥物治療(中性粒細胞計數＜0.5×109L－1者給予人粒細胞集落刺激因子)。

1.4 統計學處理 采用SPSS 17.0 進行分析。統計537例GD 患者合并1 系及以上血細胞減少的發生率，并分析其與性別、年齡、甲狀腺功能及相關抗體間的相關性。對所有連續變量進行分布正態性檢驗，非正態分布數據應用中位數(下四分位數～上四分位數)表示。分類資料的比較應用χ2檢驗，定量變量間的相關性分析應用Spearman 秩相關分析。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 GD 合并全血細胞減少 共23例，其中男4例，女19例;共8例行骨髓細胞學檢查。全血細胞減少的病因:11例診斷為GD，經抗甲狀腺治療(1例應用血漿置換)后血常規好轉;1例診斷為免疫相關性全血細胞減少癥(immunorelated pancytopenia，IRP)(此患者亦合并有干燥綜合征)，經應用足量糖皮質激素及靜脈注射大劑量丙種球蛋白后血常規好轉，GD 的治療選擇131I;余11例未明確診斷，補充造血生長因子及抗甲狀腺治療血常規并無好轉，其中6例合并其他自身免疫疾病，包括3例系統性紅斑狼瘡、1例1 型糖尿病、1例強直性脊柱炎、1例風濕性心臟病。

2.2 GD 合并單系血細胞減少 共514例。

2.2.1 GD 合并貧血 514例患者中，貧血118例(22.96%，118/514)，其中小細胞低血紅蛋白性貧血12例(10.17%，12/118)，大細胞性貧血2例(1.69%，2/118);均為輕中度貧血，其中男25例(15.34%，25/163)，女93例(26.50%，93/351)，男女發生率差異有統計學意義(χ2= 7.836，P =0.005)。Spearman 秩相關分析顯示，Hb 水平與年齡、FT4 呈負相關(表1)，與FT3、TRAb、TSH 受體刺激性抗體(TSH receptor stimulation antibody，TSAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TgAb)無相關性。

表1 血細胞計數與各因素的rS 值列表

2.2.2 GD 合并白細胞減少 514例患者中，白細胞減少170例(33.07%，170/514)。其中GD 本身導致者98例(57.65%，98/170)，ATD 導致者72例(42.35%，72/170)。

①GD 導致白細胞減少:Spearman 秩相關分析顯示，白細胞計數與年齡、FT3、FT4 呈負相關(表1)，與TRAb、TSAb、TPOAb、TgAb 無相關性(P ＞0.05)。男性發生率為16.95%(20/118)，女性發生率為36.62%(78/213)，兩者比較差異有統計學意義(χ2=14.097，P ＜0.001)。

②ATD 導致白細胞減少:甲巰咪唑(methimazole，MMI)所致白細胞減少67例(39.41%，67/170)，丙硫氧嘧啶(propylthiouracil，PTU)所致白細胞減少5例(38.46%，5/13)。MMI 與PTU 致白細胞減少發生率差異無統計學意義(χ2=0.005，P =0.946)。ATD 導致白細胞減少中，男性發生率為17.78%(8/45)，女性發生率為46.38%(64/138)，差異有統計學意義(χ2=11.630，P ＜0.001)。

③ATD 所致白細胞減少的患者既往過敏發生率為15.28%(11/72)，由GD 所致發生率為5.10%(5/98)，差 異 有 統 計 學 意 義(χ2= 5.041，P =0.025)。

2.2.3 GD 合并中性粒細胞減少/缺乏 514例患者中，中性粒細胞減少125例(24.32%，125/514)，中性粒細胞缺乏10例(1.95%，10/514)。其中GD導致者71例(52.59%，71/135);ATD 導致者64例(47.41%，64/135)，中性粒細胞減少/缺乏發生在ATD 治療3～72(16.2±8.6)d。

①GD 導致中性粒細胞減少/缺乏:Spearman 秩相關分析顯示，中性粒細胞計數與FT3、FT4、TSAb呈負相關(表1)，與年齡、TRAb、TPOAb、TgAb 無相關性(P ＞0.05)。男性發生率為13.56% (16/118)，女性發生率為25.82%(55/213)，兩者比較差異有統計學意義(χ2=6.776，P=0.009)。

②ATD 導致中性粒細胞減少/缺乏 MMI 所致59例(34.71%，59/170)，PTU 所致5例(38.46%，5/13)。MMI 與PTU 致中性粒細胞減少/缺乏的發生率比較差異無統計學意義(χ2= 0.075，P =0.784)。ATD 導致中性粒細胞減少/缺乏中，男性發生率為20.00%(9/45)，女性發生率為39.86%(55/138)，差異有統計學意義(χ2= 5.882，P =0.015)。

③ATD 所致中性粒細胞減少/缺乏的患者既往過敏發生率為15.63%(10/64)，由GD 所致發生率為8.45%(6/71)，差異無統計學意義(χ2=1.658，P=0.198)。

2.2.4 GD 合并血小板減少 514例患者中，合并血小板減少17例(3.31%，17/514)，均為輕度減少，其中男9例(5.52%，9/163)，女8例(2.28%，8/351)，男女發生率比較，差異無統計學意義(χ2=3.659，P =0.056)。Spearman 秩相關分析顯示，血小板計數與年齡、FT3、FT4、TRAb、TSAb、TPOAb、TgAb 均無相關性(表1，P ＞0.05)。

3 討論

GD 合并全血細胞減少主要有兩種情況，一種為GD 本身引起，一種為合并IRP。目前研究［2］認為，IRP 患者總B 淋巴細胞、CD5+B 淋巴細胞數量增多可能是其持續產生自身抗體的重要因素;而以往研究［3］發現，CD5+B 淋巴細胞在GD、1 型糖尿病、系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、重癥肌無力等抗體介導的自身免疫性疾病患者體內數量亦顯著增多，且目前關于IRP 合并其他自身免疫疾病的報道亦不少見。提示部分IRP 與GD 等自身免疫性疾病在本質上可能是同一類疾病，只是針對不同的靶器官產生抗體而具有不同的臨床表現形式，或是同一疾病在不同時期的不同表現，也可能發展到一定階段會累及相同的靶器官。該研究中僅1例診斷IRP，可能與臨床醫生未充分認識到二者之間的聯系，未行相應檢查有關，故診斷率低。因多數IRP 患者對糖皮質激素等免疫抑制劑反應良好，及時治療預后大多良好，故臨床對于GD 合并全血細胞減少的患者，無法明確診斷時要考慮IRP 的存在，對減少誤診、漏診及指導治療具有重要意義。

GD 患者合并白細胞減少主要有兩種情況，一種為GD 本身引起，一種為ATD 治療引起。GD 本身所致白細胞減少機制目前尚不明確，可能與以下因素有關。①免疫因素:該研究顯示中性粒細胞計數與TSAb 呈負相關，提示患者體內的自身抗體可能參與白細胞減少的發生。②甲狀腺激素水平:過多的甲狀腺激素可能直接抑制骨髓造血功能［4］。該研究結果顯示，GD 導致白細胞、粒細胞減少均與FT3、FT4 呈負相關，提示白細胞及粒細胞減少與甲狀腺功能亢進的病情程度密切相關。ATD 所致白細胞減少可能與ATD 對骨髓的抑制作用、藥物中毒、藥物致免疫反應、過敏反應及遺傳易感性有關。近年國外研究［5］發現采用小劑量MMI(10～15 mg/d)治療與大劑量治療療效相同，且中性粒細胞減少等不良反應的發生較少。MMI 與PTU 哪一種更易發生白細胞、中性粒細胞減少目前有爭議，該研究未發現兩種藥物發生率有差異，與張萍等［6］報道不一致。有學者［7］認為ATD 所致白細胞減少為過敏反應所致，表現為突然發生，常有其他藥物過敏史。該研究顯示，既往有過敏史者應用ATD 后更易發生白細胞減少，而在中性粒細胞減少的患者中則未得出此結論，尚待進一步研究。該研究還提示年齡可能是GD 導致白細胞減少的危險因素，且GD 合并白細胞、中性粒細胞減少發生率女性明顯高于男性，故臨床上對重癥、高齡、女性GD 患者要注意檢查血常規，以免漏診。

該研究結果顯示，GD 合并貧血發生率為22.96%，與Gianoukakis 等［8］報道的22%基本一致。目前對甲狀腺功能亢進性貧血的機制有幾種解釋。①過高的甲狀腺素一方面可直接引起血紅蛋白水平降低，另一方面可引起紅細胞壽命縮短，有效造血降低。該研究中Hb 計數與FT4 呈負相關，支持這一假說。②鐵代謝紊亂:該研究中小細胞低血紅蛋白性貧血占10.17%，可能由此機制所導致。③維生素B12與葉酸代謝紊亂:可能與其清除加速及胃壁細胞抗體的存在有關。該研究中大細胞性貧血占1.69%，可能由此機制所導致。

有研究［9］發現GD 合并血小板減少與FT3 水平增高有關，該研究結果顯示GD 合并血小板減少的發生率為3.31%，血小板計數與FT3、FT4 均無相關性。

總之，GD 合并血液系統異常在臨床工作中并不少見，故臨床醫生在治療GD 前后，必須密切觀察血常規的變化，及時作出診斷并積極治療，減少并發癥的出現。目前其確切的發病機制尚未明確，亦無固定的治療模式，作者認為建立一個不良事件數據庫，將有利于所有醫學工作者共同探討，做進一步全面、系統的研究。

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