單磷酸阿糖腺苷治療宮頸上皮內瘤變3級患者行冷刀錐切術后高危型人乳頭瘤病毒持續感染療效觀察

位靜波，黃冬梅，孫欣欣

鄭州大學第二附屬醫院婦產科 鄭州450014

#通訊作者，女，1963年11月生，本科，主任醫師，研究方向:婦科腫瘤，E-mail:hdm@zzu.edu.cn

現已發現高危型人乳頭瘤病毒(high risk human papilloma virus，HR-HPV)的生殖道持續感染與宮頸上皮內瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)的發生密切相關［1］。宮頸保守手術雖然起到了部分“治病即治毒”的效果，但術后1 a 仍有近20%的患者面臨HR-HPV 的持續感染［2］。近幾年的國內外研究［3-5］結果均顯示術后HR-HPV 持續感染患者是復發的高危人群，并且病毒載量越高、病毒清除時間越長，病變的持續存在率、復發率越高，所以有效清除HR-HPV 持續感染是預防CIN 發生發展的關鍵。由于目前臨床上并沒有公認的治療HPV 感染的特效藥，所以多數情況只能密切隨訪以了解疾病有無進展。該研究觀察了單磷酸阿糖腺苷治療冷刀錐切術后宮頸持續HR-HPV 感染的效果，報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2011年1月至2012年3月因CIN 3 級在鄭州大學第二附屬醫院行宮頸冷刀錐切術，切緣均陰性，術后3 個月復查宮頸HR-HPV陽性并且用第2 代雜交捕獲技術(hybrid capture 2，HC2)檢測HR-HPV 病毒載量為1.004～1.228 ng/L的患者74例，均無內科慢性疾病及免疫系統疾病。采用隨機數字表法分為3組:A組(單磷酸阿糖腺苷組)28例，患者年齡29～55(43.0±7.4)歲;B組(重組人干擾素α2b 栓組)22例，患者年齡31～52(40.1±6.0)歲;C組(觀察組)24例，患者年齡30～54(41.3±7.0)歲。3組患者HR-HPV 病毒載量比較，差異無統計學意義。

1.2 治療方法 所有檢查及用藥均經患者本人同意后進行。A組給予單磷酸阿糖腺苷注射液靜脈滴注或肌內注射治療，5～10 mg/kg，每天1 次，連用30 d;B組于月經干凈后3 d 每晚睡前給予重組人干擾素α2b 栓，放于陰道深處穹窿部，隔日1 次，治療1 個月;C組每晚用清水清洗外陰，不使用任何藥物。所有患者用藥期間禁止盆浴，治療后至復查期間的性生活均全程使用避孕套。

1.3 隨訪及療效評定標準 74例患者分別于術后6、12 個月采用HC2法檢測宮頸分泌物中的HRHPV DNA，殘留/復發患者行子宮全切后檢測陰道殘端。HC2可同時檢測13 種HR-HPV，包括16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59 和68。HC2檢測結果以樣本中的檢測值相對發光單位(RLU)與試劑盒HPV DNA 陽性對照臨界值(CO)的比值(RLU/CO)表示，RLU/CO ＞1.0 為陽性，RLU/CO≤1.0 為陰性。宮頸薄層液基細胞學檢測(thinprep cytologic test，TCT)［6］:3組患者分別于術后3、6、9和12 個月行TCT 檢查一次，用TBS 系統進行診斷，若TCT 結果≥ASCUS，給予陰道鏡下活檢，以證實是否存在病變殘留或復發，術后0.5 a 內細胞學檢查異常且有組織學證實的病變為殘留;術后0.5 a內細胞學檢查陰性，0.5 a 后才出現經組織學證實的病變為復發。另外，記錄2組HR-HPV 病毒載量下降至0.5 ng/L或以下的患者例數。

1.4 統計學處理 采用SPSS 17.0 進行數據分析，3組患者治療后的病毒轉陰情況、病毒載量下降情況及殘留/復發情況的比較采用χ2檢驗或確切概率法，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 病毒轉陰情況 3組患者治療后6、12 個月病毒轉陰情況見表1。

2.2 病毒載量下降情況 A組、B組患者術后病毒載量均呈現穩定下降，C組中2例患者病毒載量呈現持續或升高。結果見表2。

表1 3組患者治療后6、12 個月病毒轉陰情況比較 轉陰例數(%)

表2 3組患者治療后6、12 個月HR-HPV 病毒載量≤0.5 ng/L 人數比較例(%)

2.3 殘留/復發情況 A組殘留/復發0例;B組術后12 個月時發現1例ASCUS，經活檢證實為細胞炎性改變，余陰性;C組發現5例細胞學檢查異常者，后經宮頸活檢證實3例為炎性改變，1例為CIN 1 級(復發)，1例為CIN 3 級(殘留)，2例復發/殘留患者均行子宮全切術，術后常規病理證實殘留患者為宮頸原位癌。3組術后殘留/復發率比較，差異無統計學意義(P=0.118)。

2.4 不良反應 A組6例患者肌內注射治療后出現注射部位疼痛，停藥后自行恢復，均未出現血小板減少現象及明顯的食欲不振、頭暈、惡心、全身乏力等不適。B組11例患者自感陰道分泌物增多，但不影響用藥，其余患者無特殊不適。

3 討論

CIN 是宮頸癌前病變，也是最常見的宮頸病變，現已證明HR-HPV 持續感染，尤其是16、58、52、33型感染是CIN 及宮頸癌最重要的影響因素［4，7］，并且隨年齡增長感染人數呈上升趨勢［8］。近年來CIN的發病率明顯增加并呈現年輕化趨勢。隨著先進診療技術的推廣應用，臨床對于CIN 的治療更注重個體化、人性化和規范化，對CIN 及早期宮頸癌的治療也多趨于保守，但術后復發問題越來越受到關注，因為宮頸保守手術雖然切除了病變組織但并不能完全清除HR-HPV，而持續的HR-HPV 感染者復發風險隨時間不斷增加［9］。

3.1 HR-HPV 與CIN 術后復發的關系年齡、產次、CIN 級別、有無口服避孕藥、性行為及性傳播疾病史等對CIN 錐切術后復發影響不大，而HR-HPV DNA 與復發有很大關系。Ryu 等［10］的研究結果顯示高級別CIN 錐切術后復發的患者中，其3 個月隨訪時HR-HPV 均陽性，而沒有復發的患者中79.8%為陰性，HR-HPV 檢測的敏感性及陰性預測值均達100%。另有研究［2，9］發現術前HR-HPV HC2檢測結果RLU/CO ＞0.5 的切緣陰性患者術后持續感染率在43.8%，而RLU/CO≤0.5 的患者只有9.8%發生持續感染，并且殘留/復發的患者均為RLU/CO ＞0.5 者。陳紅香等［11］的研究結果也顯示隨著CIN級別的升高，病毒感染持續時間越長，術后清除率越低，CIN 更易復發。由此可見CIN 錐切術后高病毒載量的HR-HPV 持續感染往往預示著治療失敗，而這部分患者成為復發的高危人群。如何更加有效地清除術后HR-HPV，縮短病毒轉陰時間，是預防CIN術后復發的關鍵。

3.2 CIN 錐切術后的管理及HPV 感染治療現狀雖然明確了HR-HPV 持續感染與CIN 復發之間的關系，但術后HR-HPV 存在與否并未對臨床起到指導作用。多數情況下對CIN 錐切術后患者的隨訪只是定期行HR-HPV DNA 及宮頸細胞學檢測，觀察疾病有無復發，但對HR-HPV DNA 結果持續陽性(包括高病毒載量)患者并未采取任何治療措施。雖然大部分HR-HPV DNA 陽性患者宮頸錐切術后病毒隨時間逐漸被清除，但對于復發的高危人群——術后HR-HPV 持續感染者以及高病毒載量患者來說，這種以觀察為主的隨訪模式顯得較為被動［12］。

3.3 單磷酸阿糖腺苷在抗HR-HPV 感染方面的應用 單磷酸阿糖腺苷是一種抗脫氧核糖核酸病毒藥，其藥理作用是與病毒的脫氧核糖核酸聚合酶結合，使其活性降低而抑制DNA 合成。目前單磷酸阿糖腺苷主要用于治療慢性乙型肝炎和皰疹病毒感染等，也在手足口病及兒童水痘方面取得一定療效，但尚未見治療HPV 感染方面的報道。該研究收集的病例均為CIN 3 級宮頸錐切術后HR-HPV 持續感染并且高病毒載量患者，結果顯示A組術后6 個月的病毒轉陰率與B組及C組比較，差異無統計學意義。可能由于此時藥物的作用尚未突顯，另外治療前各組患者的病毒載量均＞1.0 ng/L，病毒轉陰所需的時間較長。而術后6 個月時3組患者病毒載量≤0.5 ng/L 的患者例數比較差異有統計學意義，且A組高于C組，說明單磷酸阿糖腺苷能顯著降低HR-HPV 病毒載量。3組患者術后12 個月時的病毒轉陰率比較差異有統計學意義，A組高于C組，但A組與B組比較差異無統計學意義，說明單磷酸阿糖腺苷能有效提高CIN 3 級患者行宮頸冷刀錐切術后持續HR-HPV 感染的病毒轉陰率，使復發的風險降低。A組、B組患者治療后1 a 內無CIN 復發/殘留患者，C組患者中2例復發/殘留者的HR-HPV 病毒載量均呈現持續或升高狀態。以上結果說明對于CIN 3 級患者行宮頸冷刀錐切術后HR-HPV 持續感染，單磷酸阿糖腺苷能有效地降低HR-HPV 的病毒載量，縮短病毒轉陰時間，提高轉陰率。該研究中雖然C組有2例復發/殘留，而A、B組無復發/殘留病例，但3組術后殘留/復發率比較差異無統計學意義，可能與隨訪時間和樣本量有關，需要更大樣本的長期隨訪來進一步確定。

3.4 單磷酸阿糖腺苷在治療HPV 感染中尚存在的一些問題 目前國內尚未見有關單磷酸阿糖腺苷治療HR-HPV 感染方面的報道，可供參考的文獻有限。另外，單磷酸阿糖腺苷抗宮頸HR-HPV 持續感染的療效、給藥方式、能否減少復發、最佳療程、用藥方式、并發癥或不良反應等均需更多研究來確定。

綜上所述，CIN 3 級冷刀錐切術后宮頸持續感染HR-HPV 患者是復發的高危人群，應用單磷酸阿糖腺苷治療能有效降低HR-HPV 病毒載量，縮短病毒轉陰時間，提高轉陰率，并且沒有明顯的毒副作用，治療不受月經周期影響，具有很高的臨床應用價值。

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