硫酸阿托品合成工藝

李苗苗 楊小恩

（濮陽同力水泥有限公司，河南 濮陽 457000）

硫酸阿托品合成工藝

李苗苗 楊小恩

（濮陽同力水泥有限公司，河南 濮陽 457000）

研究了利用甲醇鈉做催化劑合成α-甲酰基苯乙酸甲酯，再利用酯交換進而合成甲酰基托品酯，并利用硼氫化鈉使其還原成阿托品，最后在濃硫酸的乙醇溶液的作用下成鹽。

ɑ-甲酰基苯乙酸甲酯；托品酯；托品醇；阿托品；硫酸阿托品

硫酸阿托品（Atropine sulfate monohydrate），化學名α-羥甲基苯乙酰基托品醇硫酸鹽，為一種抗膽堿藥，具有抑制腺體的分泌和擴散瞳孔作用，用于平滑肌痙攣，胃與十二指腸潰瘍病，麻醉前給藥等。

1 實驗部分

1.1 二甲氧二氫呋喃制備

在裝有碳棒為正極的干燥清潔的電解槽內，依次加入無水甲醇與溴化銨，室溫攪拌，溶解后降溫，加入呋喃，接通直電電源，電解時間按理論時間計算，電解完畢，抽出甲醇鈉堿化后，回收甲醇，冷卻，過濾，濾液分餾，收集152～162℃餾分，得無色或淡黃色透明液體。

1.2 二甲氧基四氫呋喃制備

將2，5-二甲氧-2，5-二氫呋喃，雷尼鎳依次加入反應罐內，用氫氣置換空氣三次，再通氫氣至壓力1.2MPa，開動搖床，待壓力恒定不變，出料，過濾，除去觸媒，得淡黃色透明2，5-二甲氧基四氫呋喃液體。

1.3 托品酮制備

將2，5-二甲氧基四氫呋喃加入搪玻璃反應罐內，加鹽酸，攪拌下水解三小時，加甲胺溶液，攪拌加醋酸鈉，再加丙酮二羧酸，繼續保溫反應完畢，冷卻，加碳酸鉀堿化，再加氯化鈉使至飽和，室溫下過濾，用氯仿提取五次，回收氯仿層，出料，冷卻后結晶，即得托品酮棕色結晶。

1.4 托品醇制備

將托品酮、雷尼鎳、95%乙醇依次加入反應罐內，用氫氣置換空氣三次，充入氫氣，至壓力1.5MPa，溫度控制在60℃，直至釜內壓力不變為止，反應結束，出料，過濾，加壓回收乙醇，出料，冷卻后得棕色托品醇固體。

1.5 α-甲酰基苯乙酸甲酯的制備

在250mL三頸瓶中，加入預先干燥過的石油醚（沸點60～90℃）92mL和金屬鈉5.2g（0.2mol），冷卻至10℃-15℃，滴加預先干燥過的苯乙酸乙酯32.8 g（0.2mol）和甲酸乙酯23.0 g（0.3 mol），控制溫度20～30℃，加料完畢，繼續攪拌12 h，靜置過夜，用10%鹽酸酸化，調節pH，靜置分取油層，油層用水洗滌，常壓回收石油醚，減壓收集110～120℃（4～2.66 kPa）餾分，得淺紫色油狀液體，即為α-甲酰基苯乙酸甲酯。

1.6 α-甲酰基苯乙酸托品酯的合成

在250mL的三頸燒瓶中加入100mL干燥處理過的甲苯，加熱至130℃，緩慢蒸出2mL左右甲苯后投入2 g甲醇鈉，在100 mL錐形瓶中將10 g托品醇溶解于20mL甲苯中，同時將20 gα-甲酰基苯乙酸甲酯也溶解于20mL甲苯中。在130℃下同時滴加托品醇溶液和α-甲酰基苯乙酸甲酯溶液于三頸燒瓶中，保溫反應4～6 h，直至溶液變至淺黃色，停止反應，放入冰箱冷卻靜置，析出淡黃色固體，過濾，用冰水和冷卻的丙酮各洗滌一次，得淺白色粉狀固體，即為α-甲酰基苯乙酸托品酯。

1.7 阿托品的制備

在250mL的三頸燒瓶中分別加入30mL水和120mL三氯甲烷的混合溶劑、10 gα-甲酰基苯乙酸托品酯和4 g硼氫化鈉，開啟攪拌裝置，直至懸浮的α-甲酰基苯乙酸托品酯逐漸消失溶液變至澄清即可。將液體移入分液漏斗中，分取三氯甲烷層，水層用三氯甲烷萃取一次后合并至原三氯甲烷層，蒸除溶劑可得淡黃色油狀液體，趁熱加入丙酮進行重結晶，進行干燥，得淡黃色粉末狀固體，即為阿托品。

1.8 硫酸阿托品的制備

將粗制阿托品、無水乙醇、活性炭置于反應罐內，加熱攪拌，回流，過濾，濾液加硫酸-乙醇液至甲紅試液呈橘紅色，回收乙醇，攪拌下速加熱丙酮結晶，冷卻，過濾，干燥，磨粉，得白色結晶性硫酸阿托品。

2 結果與討論

2.1 反應溫度的影響

在α-甲酰基苯乙酸甲酯的制備中，溫度是影響產品收率的重要因素。溫度過高，副反應增加，酯交換反應成為主要副反應；溫度過低，反應速度過慢，原料不能充分反應。

2.2 反應壓力的影響

在托品酮—托品醇加氫反應中，壓力增大，反應速度增加。壓力過大，不僅不利于安全操作，而且副產物托品烷明顯增多，所以多次反應結果表明最適宜壓力1.0～1.2MPa。

2.3 反應催化劑的影響

在制備α-甲酰基苯乙酸甲酯中，催化劑在甲醇鈉和乙醇鈉中必須選擇甲醇鈉，因為選擇乙醇鈉容易發生酯交換反應，生成苯乙酸乙酯不利于主反應。而采用甲醇鈉可避免與催化劑發生酯交換反應。

3 結論

與傳統的硫酸阿托品合成法相比，利用α-甲酰基苯乙酸甲酯與托品醇發生酯交換制備α-甲酰基苯乙酸托品酯，最后進行還原制備阿托品不僅簡化工藝步驟，省去了制備托品酸和托品酰氯的過程，而且收率更高，操作更簡便，更有利于實現工業生產。

[1]徐秋，張粉保.遼寧化工，1995（1）:37-40.

[2]范華均，熊億，胡廣聰.分析化學，1994，22（10）:1051-1053.

[3]任蘇明.日用化學工業，1994（4）:30-31.

TQ463

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1671-0037（2014）05-84-1