2-硝基咪唑的合成工藝改進(jìn)

李暉，弓巧娟，王衛(wèi)兵，姚陳忠，韓秋萍

(運(yùn)城學(xué)院 應(yīng)用化學(xué)系，山西 運(yùn)城 044000)

2-硝基咪唑是一種重要的咪唑類衍生物，也是一種重要的藥物中間體和化工原料。2-硝基咪唑及其衍生物廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥工業(yè)方面，2-硝基咪唑類化合物(如米索硝唑MISO、依他硝唑、TX-1877 及RSU-1069 等)可用作化療藥物的放射性增敏劑［1］;放射性鹵素標(biāo)記的硝基咪唑類化合物也可用作腫瘤檢測的乏氧組織顯像劑［2］;有些2-硝基咪唑類化合物還具有一定的抗菌活性。此外，在含能材料領(lǐng)域，2-硝基咪唑可用作合成高能炸藥的原料。

關(guān)于2-硝基咪唑的合成方法［3-6］主要是先合成2-氨基咪唑，然后由2-氨基咪唑通過重氮化、硝化反應(yīng)來制備。有文獻(xiàn)報道，2-氨基咪唑可以通過對氯苯基偶氮咪唑還原來制備，但該方法步驟復(fù)雜，原子利用率低。目前合成2-氨基咪唑和2-硝基咪唑主要路線是:以氨基乙醛縮二甲醇為原料，先與S-甲基異硫脲硫酸鹽縮合，得中間體N-(2，2-二甲氧基乙基)胍硫酸鹽，經(jīng)濃鹽酸催化后環(huán)合，得到2-氨基咪唑硫酸鹽，經(jīng)重氮化、硝化反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物。該路線存在如下問題:①中間產(chǎn)物重結(jié)晶后是白色蠟狀物質(zhì)，無法提純得到晶體，該步反應(yīng)的收率也較低;②反應(yīng)中有惡臭的甲硫醇生成，嚴(yán)重污染環(huán)境和危害人身健康;③整個反應(yīng)的收率只有27.5%。

本文以氨基乙醛縮二甲醇和S-甲基異硫脲硫酸鹽或O-甲基異脲硫酸鹽為原料，經(jīng)“一鍋法”反應(yīng)制備2-氨基咪唑硫酸鹽，然后經(jīng)重氮化和硝化反應(yīng)得到2-硝基咪唑。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

氨基乙醛縮二甲醇、S-甲基異硫脲硫酸鹽、四氟硼酸水溶液、亞硝酸鈉、五水硫酸銅、硫酸、甲醇、丙酮均為分析純;O-甲基異脲硫酸鹽，自制［7］。

RE-5299 型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀;DF-101S 集熱式恒溫加熱磁力攪拌器;SHZ-D(Ⅲ)型循環(huán)水泵;JD 95329 熔點測定儀(溫度計未經(jīng)校正);Brucker(300 MHz)核磁共振儀(以TMS 為內(nèi)標(biāo))。

1.2 實驗方法

合成工藝路線如下:

1.2.1 以S-甲基異硫脲硫酸鹽為原料“一鍋法”合成2-氨基咪唑硫酸鹽 將氨基乙醛縮二甲醇10.51 g (100 mmol)和S-甲基異硫脲硫酸鹽13.92 g(100 mmol)置于100 mL 圓底燒瓶中，加入22 mL水，攪拌均勻，油浴慢慢加熱，110 ℃下攪拌反應(yīng)1.5～2 h。待反應(yīng)液呈淺黃色后，停止加熱。自然冷卻至室溫(因反應(yīng)液中有甲硫醇析出，有惡臭)，用乙酸乙酯萃取2 次，除去惡臭。然后加入約1 mL 濃硫酸使溶液pH 值約為2，油浴加熱到100 ℃，攪拌2 h，隨著攪拌的進(jìn)行，溶液顏色逐漸加深。冷卻后旋蒸以除去1/2 水。冷卻至室溫，加入200 mL 乙醇，放入冰箱中冷凍30 min，抽濾，得土黃色晶體，即為2-氨基咪唑硫酸鹽產(chǎn)品10.72 g，產(chǎn)率81. 1%，m.p.149 ～151 ℃(文獻(xiàn)［3］150 ～152 ℃)。1H NMR(H2O-d2，300 MHz):6.66(s)。

1.2.2 以O(shè)-甲基異脲硫酸鹽為原料“一鍋法”合成2-氨基咪唑硫酸鹽 將氨基乙醛縮二甲醇10.51 g(100 mmol)和 O-甲 基 異 脲 硫 酸 鹽12. 32 g(100 mmol)置于100 mL 圓底燒瓶中，加入22 mL水，攪拌均勻，用油浴加熱，50 ～60 ℃攪拌反應(yīng)4 h，反應(yīng)液呈淺黃色，停止攪拌。冷卻至室溫，加入約1 mL 濃硫酸，調(diào)節(jié)溶液pH 值約為2，油浴加熱到100 ℃，攪拌2 h，隨著攪拌的進(jìn)行，溶液顏色逐漸加深。冷卻后旋蒸以除去1/2 水。冷卻至室溫，加入200 mL 乙醇，放入冰箱中冷凍30 min，抽濾，得淺黃色晶體，即為2-氨基咪唑硫酸鹽9. 72 g，產(chǎn)率為81.0%，m.p.149 ～151 ℃(文獻(xiàn)［3］150 ～152 ℃)。

1.2.3 2-硝基咪唑的合成 在50 mL 圓底燒瓶中放入2-氨基咪唑硫酸鹽3 g (23 mmol)，加入20 mL蒸餾水和20 mL 的40% HBF4水溶液。用CaCl2冰鹽浴冷至－ 5 ℃以下，攪拌下緩緩滴加20 mL 28.6%亞硝酸鈉水溶液，加完后繼續(xù)攪拌1 h(該過程劇烈放熱，有棕色氣體出現(xiàn))。將其倒入300 mL 8.2%硫酸銅溶液中，邊加邊攪拌，加完后，加入8 g亞硝酸鈉，室溫下攪拌3 h。用濃鹽酸調(diào)pH =2，用乙酸乙酯萃取8 次，萃取液用無水硫酸鈉干燥，旋蒸干得到黃色固體。用30 mL 乙醇重結(jié)晶，得到1.59 g黃色晶體，收率為61.6%，m. p.285 ～287 ℃(文 獻(xiàn)［3］287 ～ 288 ℃)。1H NMR (DMSO-d6，300 MHz):7.40(d，2H，Ar-H)。

2 結(jié)果與討論

2.1 以S-甲基異硫脲硫酸鹽為原料“一鍋法”合成2-氨基咪唑硫酸鹽

文獻(xiàn)方法是以S-甲基異硫脲硫酸鹽和氨基乙醛縮二甲醇為原料分兩步制備2-氨基咪唑硫酸鹽。在制備過程中發(fā)現(xiàn)，中間產(chǎn)物N-(2，2-二甲氧基乙基)胍硫酸鹽很難提純，用丙酮重結(jié)晶后沒有文獻(xiàn)中所說的晶體出現(xiàn)，而是呈白色蠟狀粘稠物，反應(yīng)的產(chǎn)率也很低，兩步反應(yīng)的總產(chǎn)率僅44.6%。本文不提純中間產(chǎn)物N-(2，2-二甲氧基乙基)胍硫酸鹽，而是采用“一鍋法”反應(yīng)，在加熱2 h 后直接加酸進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，不僅可以得到目標(biāo)產(chǎn)物，并且將反應(yīng)的產(chǎn)率由原來的44.6%提高到81.1%。

本文用濃硫酸代替濃鹽酸來調(diào)節(jié)pH 值，大大降低了酸的使用量(由14 mL 減少為約1 mL)。用濃硫酸代替濃鹽酸后，產(chǎn)物2-氨基咪唑硫酸鹽的顏色稍微加深，但并不影響下一步制備2-硝基咪唑的反應(yīng)。

2.2 以O(shè)-甲基異脲硫酸鹽為原料“一鍋法”合成2-氨基咪唑硫酸鹽

用S-甲基異硫脲硫酸鹽為原料有甲硫醇的惡臭存在，因此本文又用O-甲基異脲硫酸鹽來代替S-甲基異硫脲硫酸鹽為原料來進(jìn)行反應(yīng)。實驗發(fā)現(xiàn)，用O-甲基異脲為原料，中間產(chǎn)物N-(2，2-二甲氧基乙基)胍硫酸鹽無法析出，但采用“一鍋法”反應(yīng)，也可以得到目標(biāo)產(chǎn)物2-氨基咪唑硫酸鹽。該法無惡臭的甲硫醇生成，而且產(chǎn)率較高，可達(dá)到81.0%。

3 結(jié)論

(1)以S-甲基異硫脲硫酸鹽或O-甲基異脲硫酸鹽與氨基乙醛縮二甲醇為原料，對文獻(xiàn)中制備2-氨基咪唑硫酸鹽的方法進(jìn)行了改進(jìn)，采用“一鍋法”制備了2-氨基咪唑硫酸鹽，大大提高了2-氨基咪唑硫酸鹽的產(chǎn)率(從44.6%提高到81%)，從而使反應(yīng)的總收率由27.5%提高到49.9%。

(2)采用“一鍋法”合成2-氨基咪唑，不僅簡化了操作步驟，而且大大提高了反應(yīng)收率。

(3)在酸催化環(huán)化步驟中，用濃硫酸代替濃鹽酸來催化反應(yīng)進(jìn)行，大大減少了酸的用量。

(3)以O(shè)-甲基異脲硫酸鹽代替S-甲基異硫脲硫酸鹽進(jìn)行反應(yīng)，可以取得較高的產(chǎn)率，而且反應(yīng)過程中無惡臭的甲硫醇生成，減少了環(huán)境污染。

［1］ 金成哲，全哲山.2-硝基咪唑類乏氧細(xì)胞放射線增敏劑的合成及其抑制血管增生作用［J］. 中國藥物化學(xué)雜志，1999，9(1):21.

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