基于環糊精的星形聚合物的合成方法研究進展

蘭松，劉郁楊

(西北工業大學 理學院 應用化學系，陜西 西安 710129)

星形聚合物是由多條相同或不同的線形臂，通過有限的節點連接于同一中心核體而構成的具有三維支化結構的大分子［1］。與線形聚合物相比，星形聚合物可以在較小的空間里實現多功能性［2］。基于環糊精的星形聚合物是指星形聚合物中含環糊精結構單元的一類大分子。環糊精具有多羥基(伯羥基與仲羥基)及疏水空腔的分子結構，多羥基的反應特性使環糊精本身可以作星形聚合物的核［3-4］。更為重要的是環糊精疏水的空腔對廣泛的客體分子具有超分子包合性，這賦予了含環糊精聚合物分子的包合性功能。因此，基于環糊精的星形聚合物在分子識別、新型大分子構筑及藥物控釋等諸多方面有著廣泛的應用前景［5］。

本文綜述基于環糊精的具有不同結構的星形聚合物合成方法的研究進展，涉及開環聚合、原子轉移自由基聚合(ATRP)、可逆加成-斷裂鏈轉移(RAFT)聚合以及點擊反應等。

1 開環聚合法

利用環糊精上的羥基引發單體開環聚合可以合成出以環糊精為核的星形聚合物。Li 等［6］在三苯氧基釔催化下，直接用β-CD 引發ε-己內酯(ε-CL)開環聚合，合成出了臂數為4 ～6 的星形聚(ε-己內酯)。Huin 等［7］在DMF 中直接用β-CD 引發環氧乙烷開環聚合，但發現由于環糊精上的羥基反應性的不同，使產物的分子結構不確定。

為了得到特定結構的星形聚合物，可對環糊精上的羥基進行選擇性保護反應，然后再用未被保護的羥基引發單體開環聚合合成星形聚合物。如Gou等［8］先用醋酸酐對β-CD 上的仲羥基進行酯化保護，然后在辛酸亞錫的催化下用環糊精上的伯羥基引發ε-CL 單體本體開環聚合，合成出了七臂星形聚(ε-己內酯)(CDSPCLs)。他們還進一步將甲氧基聚乙二醇(mPEG)偶合到CDSPCLs 的末端，合成出了兩親性星形聚(ε-己內酯)-b-聚乙二醇(CDSPCLb-PEGs)。CDSPCL-b-PEGs 可自組裝成粒徑10 ～40 m 不等的球形膠束。另外，該研究小組［9］在用叔丁基二甲基氯硅烷對β-CD 上的伯羥基進行保護后，用β-CD 上的仲羥基引發ε-CL 開環聚合反應，合成出了星形聚(ε-己內酯)(CDSi-SPCL)。再將CDSi-SPCL 中環糊精上被保護的羥基脫保護，并改性成ATRP 引發基團，進而引發丙烯酸叔丁酯(tBA)聚合，得到了一種含14 條聚(ε-己內酯)(PCL)臂和7 條聚丙烯酸叔丁酯(PtBA)臂的雜臂星形聚合物。研究發現，聚丙烯酸叔丁酯臂水解成聚丙烯酸臂后，該雜臂星形聚合物能夠在水中自裝成多種形態。

也可以將環糊精上的羥基取代，用取代基團引發單體開環聚合合成星形聚合物。Pereira 等［10］先用碘取代β-CD 上的伯羥基，再用乙酸酐保護β-CD上的仲羥基，用碘代基團引發2-甲基-2-惡唑啉進行陽離子開環聚合反應，得到了以β-CD 為核的七臂星形聚(2-甲基-2-惡唑啉)。

2 ATRP 法

目前，關于用ATRP 法合成基于環糊精的星形聚合物的報道較多，張華承等［11］已對這方面進行了綜述，本節主要介紹最近的研究進展。

通過分子設計實現基于環糊精的星形聚合物的多功能性。Hu 等［12］通過與環糊精上羥基的反應，合成出了含可斷裂的二硫鍵的ATRP 引發劑CD-SSBr，引發甲基丙烯酸縮水甘油酯(GMA)聚合，合成出了星形聚甲基丙烯酸縮水甘油酯(CD-SS-PGMA)。通過乙醇胺與環氧基的反應，對CD-SS-PGMA 進行了改性。改性后的星形聚合物中含有大量的仲胺和羥基基團，它能夠有效地轉染pDNA。Zhang 等［13］用2-溴異丁酰溴與β-CD 上的伯羥基反應，合成出了每個分子約有4 個引發點的ATRP 引發劑，進而合成出星形聚(N-異丙基丙烯酰胺)(PNIPAm)。該星形聚合物與臂末端含有金剛烷基的8 臂星形聚乙二醇間的超分子作用，使它們可以自組裝形成一種結構新穎的超分子星形聚合物。該超分子聚合物具有溫度敏感性，改變溫度可使其發生溶膠-凝膠轉變。

Pang 等［14］以2-溴異丁酰溴全酰化改性的β-CD為ATRP 引發劑(21Br-β-CD)，通過連續的兩步ATRP 反應，合成出了星形聚丙烯酸叔丁酯-b-聚苯乙烯嵌段共聚物。聚丙烯酸叔丁酯鏈水解后使得星形聚合物具有兩親性。

Xiu 等［15-16］用氯乙酰氯(CAC)與β-CD 反應，得到了不同酯化度的β-CD 衍生物(包括4-Cl-β-CD、7-Cl-β-CD、14-Cl-β-CD 和21-Cl-β-CD)ATRP 引發劑，引發DMAEMA 聚合，合成出了不同臂數的陽離子星形聚合物(s-CDPDs)。他們發現，星形聚合物的臂數越少，表現出的細胞毒性越低。Li 等［17］也將β-CD 改性為具有3、7 和14 個引發點的ATRP 引發劑，進而合成出了臂數分別為3、7 和14 的星形聚(N-乙烯基咔唑)。研究發現，當激發波長為320 nm時，星形聚(N-乙烯基咔唑)的熒光強度會隨著臂數的增加而降低。

穆成廣等［18］合成了以環糊精為核的雜臂星形聚合物。他們先將磺酰化的聚乙二醇單甲醚(MPEG-OTs)與乙二胺化環糊精(CD-EDA)反應，合成出了端β-CD 基聚乙二醇單甲醚(MPEG-CD);然后利用2-氯丙酸與β-CD 上的羥基反應，合成出了具有2 ～4 個引發點的ATRP 引發劑MPEG-CD-Clx，引發NIPAm 聚合，合成出了雜臂星形聚合物MPEGCD-PNIPAmx。當溫度達到37 ℃以上時，MPEG-CDPNIPAmx在水溶液中表現出兩親性，并可自組裝成以PNIPAm 為核，β-CD 和MPEG 為殼的納米膠束。

Liu 等［19］用ATRP 反應合成出以β-CD 為核的21 臂星形PNIPAm(star-PNIPAm)，用star-PNIPAm繼續引發單取代乙烯基環糊精單體(GMA-EDA-β-CD)發生ATRP 反應，合成出了臂端含環糊精基團的星形聚合物star-PNIPAm-CD，star-PNIPAm-CD 具有溫敏性與分子識別特性。

Zhang 等［20］以2-溴異丁酰溴改性的聚乙二醇(PEG-Br)為ATRP 大分子引發劑，引發乙烯基環糊精單體與DMAEMA 共聚，合成出了具有pH 響應性的環糊精星形聚合物。研究發現，星形聚合物與疏水性客體分子經超分子的作用，可以自組裝成高級結構的納米粒子，組裝體的形態受到客體分子的種類、溶液的酸堿度以及主/客體分子配比的影響。這種星形聚合物對阿霉素有控制釋放作用。

3 點擊反應與其它聚合技術聯用

3.1 點擊反應與ATRP 聯用

Wang 等［21］采用點擊化學的方法合成了末端含有雙鍵基團的環糊精單體，并將其鍵接到了星形聚甲基丙烯酯(sPMA)的末端，也得到了以環糊精為端基的星形聚合物(sPMACD)。他們發現，這種星形聚合物(sPMACD)能夠與含有金剛烷的聚乙二醇(PEG2AD)自組裝成納米粒子。

Xu 等［22］用ATRP 法合成出端炔基PNIPAm，用端炔基PNIPAm 分別與疊氮化β-CD 衍生物β-CD-(N3)7及β-CD-(N3)21進行點擊反應，合成出了具有溫度敏感性7 臂及21 臂星形聚合物。另外，該研究小組［23］采用疊氮基團和2-溴丙酰基分別改性β-CD的伯羥基和仲羥基，得到β-CD 衍生物(N3)7-CD-(Br)14。用(N3)7-CD-(Br)14引發NIPAm 發生ATRP 反應，再與端炔基聚甲基丙烯酸二乙氨基乙酯(PDEA)進行點擊反應，合成出了雜臂星形聚合物(PDEA30)7-CD-(PNIPAm25)14。(PDEA30)7-CD-(PNIPAm25)14在不同溫度和pH 值的水溶液中組裝成了兩種不同類型的聚合物囊泡。

Bai 等［24］先用點擊反應將兩個β-CD 鍵接到聚乙二醇(PEG)的兩端(PEG-2CD)，然后用2-氯丙酸與PEG-2CD 上羥基的反應，合成出ATRP 引發劑，引發NIPAm 聚合，得到了啞鈴型雜臂星形聚合物。研究發現，該啞鈴型雜臂星形聚合物具有溫度敏感性，其自組裝行為受到客體分子(金剛烷羧酸鈉)的影響。他們［25］還用類似的方法合成了以β-CD 為核，含1 條PEG 臂和6 條PNIPAm 臂的雜臂星形聚合物。

3.2 點擊反應與開環聚合聯用

Gou 等［26］首先用叔丁基二甲基氯硅烷對β-CD上的伯羥基進行保護，合成出環糊精衍生物，然后用環糊精衍生物上的仲羥基引發ε-CL 開環聚合反應，合成出了星形聚(ε-己內酯)，最后將布洛芬鍵合到PCL 臂鏈的末端。他們進一步將被保護的羥基依次脫保護、用4-氯丁酰氯酯化及疊氮化，合成出了核含疊氮基團的星形聚(ε-己內酯)。用點擊反應將端炔基PEG 鍵接到星形聚合物的核上，合成出了一種含有布洛芬的雙親水性雜臂星形聚合物。研究發現，該雜臂星形聚合物對布洛芬的包載效率要高于物理包載效率。同年，他們［27］還利用同樣的方法，合成了一種藥物接枝的雙親性星形聚(ε-己內酯-co-碳酸酯)-b-聚乙二醇。

Zhang 等［28］先將β-CD 上的伯羥基用巰基取代，并用巰基-乙烯基點擊反應將端乙烯基聚合物鍵接到環糊精上，然后再用環糊精核上的仲羥基引發ε-CL 開環聚合反應，合成出了雜臂星形聚合物。

4 其它方法

Zhang 等［29］將β-CD 分子改性成每個分子平均含有三官能團的RAFT 鏈轉移劑，通過連續兩步RAFT 反應，合成出了星形聚(N-異丙基丙烯酰胺)-b-聚(N，N-二甲基丙烯酰胺)(β-CD-g-(PNIPAM-b-PDMA)3)，并用它構筑出了具有溫度敏感性的凝膠。

吳東升等［30］先利用RAFT 反應，由“先臂法”合成出了末端含有羧基的星形聚(N-異丙基丙烯酰胺)(SSPNIPAm)，然后通過羧基與單取代乙二胺化環糊精(EDA-β-CD)反應，合成出了臂端為環糊精的星形聚合物(SSPNIPAm-CD)。研究表明，SSPNIPAm-CD 具有溫度敏感性與超分子包合性。Zhao等［31］先用N，N'-羰基二咪唑活化γ-CD 上的伯羥基，與聚乙烯亞胺反應，合成了星形聚乙烯亞胺(γ-CD-OEI)，再通過酰胺化反應，將含有二硫鍵的端羧基葉酸(FA-SS-COOH)接枝到γ-CD-OEI 臂的末端，得到了星形聚合物γ-CD-OEI-SS-FA。

也可以利用環糊精和客體的超分子作用構筑星形聚合物。Huan 等［32］結合點擊反應和ATRP 反應，制備出了以β-CD 為中心的聚乙二醇-β-CD-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物(PEG-β-CD-PDMAEMA)，同時他們還通過ATRP 反應，合成了端金剛烷基聚甲基丙烯酸甲酯(AD-PMMA)，用β-CD 與金剛烷基的超分子包合作用，合成出ABC 雜臂星形聚合物(見圖1)。Schmidt 等［33］用金剛烷基二官能團RAFT 鏈轉移劑合成出二臂聚(N，N-二甲基丙烯酰胺)，然后用RAFT 反應與點擊反應，合成出了端環糊精基聚(N，N-二乙基丙烯酰胺)，通過β-CD 與金剛烷基主客體超分子作用形成了AB2雜臂星形聚合物。

圖1 ABC 型超分子雜臂星形聚合物［32］Fig.1 Supramolecular ABC miktoarm star polymer［32］

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