2，6-二叔丁基-4-氨基苯酚的合成工藝研究

柯中爐，蔣軍榮，徐峰，陳紅云

(臺州職業技術學院 生化制藥研發中心，浙江 臺州 318000)

受阻酚類抗氧劑因其低毒性、無著色、無污染、相容性好等優點，在高分子材料(尤其塑料制品)加工中得到廣泛應用［1-2］。本文以2，6-二叔丁基苯酚(DTBP)為原料合成的2，6-二叔丁基-4-氨基苯酚(DTBAP)，兼具受阻酚類抗氧劑和芳胺類抗氧劑的結構特點，具有良好的抗氧化性能［3］，同時可作為關鍵中間體衍生化合成系列抗氧劑產品，比如抗氧劑565［4］。綜合國內外文獻，DTBAP 合成方法有以下幾種:①2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)為原料，先通過催化氧化成苯醌，再與羥胺反應生成2，6-二叔丁基-4-亞硝基苯酚，然后通過還原反應得到DTBAP。Kjaer 等［5-6］用Cr2O3氧化BHT 為2，6-二叔丁基-1，4-苯醌。Yamada 等［7-8］以新型的鈷催化劑催化下氧氣氧化BHT。該方法存在主要問題有:一是氧化反應條件苛刻需要高溫高壓，二是反應選擇性不高，三是催化劑穩定性和重復使用性有待提高。②以DTBP 為原料，先通過硝化反應合成2，6-二叔丁基-4-硝基苯酚，然后通過催化加氫還原合成DTBAP。劉德龍［4］以發煙硝酸為硝化劑合成2，6-二叔丁基-4-硝基苯酚，再分別用Rany Ni 與Pd-C 催化加氫還原得到產品。該方法存在主要問題有，一是硝化反應不僅設備腐蝕性強，也會產生廢酸污染環境，二是還原反應需要用到昂貴的催化劑，生成成本較高。③以DTBP 為原料，在堿性條件下與苯胺重氮鹽偶合，再酸化得到對羥基偶氮苯，然后用Pd-C 催化在甲醇中氫解得到產品。該方法在對乙酰氨基酚合成中有研究，但因產率低沒有進一步應用［9］。④以DTBP 為原料，先通過亞硝化反應合成2，6-二叔丁基-4-亞硝基苯酚再通過還原反應制得產品。Wolfgang 等［10］以亞硝酸鈉為亞硝化試劑合成2，6-二叔丁基-4-亞硝基苯酚，再用Pd-C 催化加氫還原得到產品，該方法也是用到昂貴的金屬催化劑，生產成本較高。Dexter 等［11］以氯化氫的乙醇溶液作為酸化試劑進行亞硝化反應，由于氯化氫乙醇溶液價格較貴，致使生成成本偏高。

本文以95%乙醇為溶劑，濃鹽酸為酸化試劑、亞硝酸鈉為亞硝化試劑進行亞硝化反應合成2，6-二叔丁基-4-亞硝基苯酚，再用含硫化合物作為還原試劑，水作為溶劑進行還原反應制備產品。本制備方法簡單，反應條件溫和、易于控制，產物易于分離，產品總收率較高，反應原料廉價、容易采購，生產成本較低，適合于工業化生產。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

石油醚(60 ～90 ℃)、95%乙醇、甲醇、濃鹽酸、氫氧化鈉、乙酸乙酯、2，6-二叔丁基苯酚(DTBP)、亞硝酸鈉、連二亞硫酸鈉(保險粉)、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉均為分析純。

AVANCE Ⅲ型核磁共振波譜儀(500 MHz);LC-20A 高效液相色譜(配紫外檢測器);FT-IR200 傅里葉紅外光譜分析儀;1260RRLC/500-MS 離子阱液質聯用儀;WRS-2A 數字熔點儀;DZF-6050 型恒溫真空干燥箱;2XZ-2 旋片式真空泵;DF101S 集熱式恒溫加熱磁力攪拌器;DFY-5/40 低溫恒溫反應浴;ZF-20D 暗箱式紫外分析儀;RE-2000B 旋轉蒸發器。

1.2 實驗方法

1.2. 1 合成2，6-二叔丁基-4-亞硝基苯酚將51.58 g(0.25 mol)DTBP 溶入150 mL 95%乙醇中，在冰水浴下冷卻，再慢慢加入50 mL 濃鹽酸，溫度控制在5 ℃以下。將25 g 亞硝酸鈉溶解于30 mL 水中，用恒壓滴液漏斗慢慢向反應瓶內滴加，約1 ～1.5 h滴加完畢。在15 ℃下繼續反應2 h。冷卻至0 ℃以下，攪拌0.5 h。趁冷過濾，濾餅先用120 mL，分3 次打漿洗滌。再用60 ～90 ℃石油醚打成漿狀洗滌3 次，然后放入真空干燥箱干燥。得到亮黃色粉末50. 35 g，收率為90. 94%。熔點為218. 5 ～219.5 ℃。

1.2. 2 合成2，6-二叔丁基-4-氨基苯酚先將23.53 g(0. 10 mol)2，6-二叔丁基-4-亞硝基苯酚、5 mol/L氫氧化鈉加入反應瓶，開啟攪拌，加入250 mL水，溶液呈棕紅色，室溫下開始慢慢滴加保險粉水溶液(65 g 溶解在250 mL 水中)，約0.5 ～1 h滴加完畢，期間溫度升至50 ℃左右(注意溫度不能超過60 ℃，否則生成的產物因氧化而生成了紅色的副產物)，反應液由棕紅色慢慢變成了棕黃色，并有固體產生。繼續反應1 h 左右，反應生成的固體逐漸變成了雪白色。用冰水浴冷卻至10 ℃以下，過濾。濾餅用冰水洗滌3 次，再用少量石油醚洗滌3次。將濾餅放在濾紙上，并將濾紙置于裝有氯化鈣的培養皿上，立即放入真空干燥箱室溫下烘干。得到20. 76 g 白色固體，收率約為92. 35%，純度為99% 以上，熔點為106. 5 ～107. 5 ℃。［IR ν(cm－1)］:υOH3 579，δOH1 382，υC—O1 235 (—OH);υNH23 230、3 187，υC—N1 109 (—NH2);υC—H3 082、3 015，υCC1 610、1 483、1 460 (苯環骨架);υC—H2 969、2 872，δC—C398、1 235。1H NMR (CDCl3，400 MHz)，δ × 10－6:1. 367 (18H，s，CH3)，8. 036(1H，s，OH)，6.358 (2H，s，m-Ph—H)］，4.379(2H，s，NH2)。

2 結果與討論

2.1 影響合成2，6-二叔丁基-4-亞硝基苯酚的因素

合成2，6-二叔丁基-4-亞硝基苯酚的是典型的亞硝化反應，反應機理與硝化反應類似，也是雙分子親電取代反應。不過由于NO+親電活性不如

NO2

+，所以只能與被強共軛給電子基(如羥基、氨基等)活化芳烴發生反應。由于HNO2很不穩定，所以一般以亞硝酸鹽(如亞硝酸鈉)作為亞硝化試劑。反應時，先將反應物溶解于酸(如乙酸、鹽酸、稀硫酸等)中，再將亞硝酸鹽的水溶液向反應瓶內滴加，生成的HNO2能馬上與底物反應。因乙酸是弱酸不易與NaNO2生成NO+，所以反應活性較低，致使產率也偏低;而鹽酸和稀硫酸作用差不多，故本反應采用濃鹽酸作為試劑。滴加亞硝酸鈉溶液不宜過快，否則生成HNO2來不及反應會分解掉，本反應控制在1 ～1.5 h 加完為宜;反應溶劑考察了95%乙醇、甲醇、異丙醇、乙酸乙酯，因異丙醇和乙酸乙酯對產品有一定溶解度，所以產率僅有80%左右，用95%乙醇和甲醇作溶劑產率差別不大，但從成本上考慮，采用95%乙醇作為溶劑。其它影響亞硝化反應主要因素為亞硝酸鈉的用量、反應時間、反應溫度。

2.1.1 亞硝酸鈉用量的影響 DTBP 為10. 32 g(50 mmol)，95%乙醇30 mL，濃鹽酸12 g，反應溫度15 ℃，反應時間2 h，考察了亞硝酸鈉的用量對收率的影響，結果見表1。

表1 亞硝酸鈉的用量對收率的影響Table 1 Effect of the amount of sodium nitrite on the yield

由表1 可知，當亞硝酸鈉的用量達到1.25 倍以上時，產品收率已達到了90%以上，繼續增加亞硝酸鈉的用量，對反應基本已沒有影響。因此，亞硝酸鈉的用量以1.25 ～1.50 倍為宜。

2. 1. 2 反應溫度的影響 DTBP 10. 32 g(50 mmol)，亞硝酸鈉4. 5 g(65 mmol)，95% 乙醇30 mL，濃鹽酸12 g，反應時間2 h，考察了反應溫度對收率的影響，結果見表2。

表2 反應溫度對收率的影響Table 2 Effect of reaction temperature on the yield

由表2 可知，反應溫度低于15 ℃，反應速度慢，產品收率偏低。當反應溫度達到15 ℃，產品收率達到了90%以上。但當反應溫度為35 ℃時，產品收率反而降低了，尤其當反應溫度進一步升高，產品收率下降越快。從實驗現象上發現，反應溫度低于20 ℃得到產品顏色呈亮黃色，隨著反應溫度升高，產品顏色逐漸變成棕黃色。而且產品在室溫(30 ℃及以上)放置也會變成棕黃色，純度下降。究其原因可能是反應溫度高，生成亞硝酸部分沒有反應即被分解或氧化，部分產物也被氧化成副產物。因此，反應溫度15 ～20 ℃為宜。

2. 1. 3 反應時間的影響 DTBP 為10. 32 g(50 mmol)，亞硝酸鈉4. 5 g(65 mmol)，95% 乙醇30 mL，濃鹽酸12 g，反應溫度15 ℃，考察了反應時間對收率的影響，結果見表3。

表3 反應時間對收率的影響Table 3 Effect of reaction time on the yield

由表3 可知，反應時間到達2 h 以上，產品收率已達到90%以上，繼續增加反應時間，反應收率已變化不大。因此，反應時間2.0 ～2.5 h 為宜。

綜上所述，DTBP 的亞硝化較為合適的反應條件為:以95%乙醇為溶劑，以鹽酸為酸化試劑，亞硝酸鈉用量為DTBP 摩爾量1.25 ～1.50 倍，反應溫度為15 ～20 ℃，反應時間2.0 ～2.5 h，產品收率達90%以上。

2.2 影響合成2，6-二叔丁基-4-氨基苯酚的因素

亞硝基還原成氨基易于進行，有鐵粉、鋅粉等的金屬還原法，Pd-C、Raney-Ni 等催化加氫還原法，硫化堿、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、連二亞硫酸鈉等含硫化合物還原法。鐵粉等金屬還原法產生大量的鐵泥，不僅使產物分離困難，而且會污染環境。Pd-C等催化加氫主要是催化劑成本較高。含硫化合物還原反應條件溫和、分離容易、生成周期短、對設備腐蝕性小等特點，尤其適合制備不溶于水的胺類［12］。實驗表明，2，6-二叔丁基-4-氨基苯酚為白色粉末，不溶于水，易溶于丙酮、乙酸乙酯等有機溶劑。因此，連二亞硫酸鈉等含硫化合物還原法比較適合于本反應。工業級硫化堿因含少量雜質呈土黃色、棕紅色或粉紅色，會影響到產品的質量。因此，本反應選用亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、連二亞硫酸鈉等還原劑考察對反應影響。確定還原劑后，考察了還原劑用量、反應溫度、反應時間等因素對還原反應的影響。

2.2.1 還原劑的篩選 2，6-二叔丁基-4-亞硝基苯酚11.77 g(50 mmol)，還原劑用量為2，6-二叔丁基-4-亞硝基苯酚摩爾數的3.6 倍，反應溫度為50 ℃，反應時間為1 h，考察了亞硫酸鈉(Na2SO3)、硫代硫酸鈉(Na2S2O3)、連二亞硫酸鈉(Na2S2O4)等3 種還原劑還原效果，結果見表4。

表4 還原劑對收率的影響Table 4 Effect of reductants on the yield

由表4 可知，用連二亞硫酸鈉作為還原劑，產物的收率最高，反應比較穩定，沒有產生有毒氣體。因此，本文以連二亞硫酸鈉作為還原劑，連二亞硫酸鈉中的硫化合價為+3，在堿性條件下，自身可被氧化成亞硫酸鈉或硫酸鈉。反應式如下:

2.2.2 還原劑用量的影響 2，6-二叔丁基-4-亞硝基苯酚11.77 g(50 mmol)，反應溫度為50 ℃，反應時間為1 h，考察了還原劑用量對還原反應的影響，以連二亞硫酸鈉與2，6-二叔丁基-4-亞硝基苯酚摩爾比來表示，結果見表5。

表5 還原劑用量對收率的影響Table 5 Effect of the amount of reductants on the yield

根據連二亞硫酸鈉被氧化的產物不同，理論上需要還原劑用量，即連二亞硫酸鈉用量為2，6-二叔丁基-4-亞硝基苯酚摩爾數2/3 ～2 倍。2，6-二叔丁基-4-氨基苯酚(DTBAP)在沒有氧化變質前為白色結晶性粉末(或片狀結晶)，見光呈紫色，逐漸轉變成褐色;在堿性溶液中更易變化。它們在空氣中易氧化成亞胺醌，然后變成聚合物，結構式如下。因還原產物DTBAP 易氧化，所以還原劑適當過量可以提高產品收率。由表5 也可以看出，按最大理論用量(還原劑用量為2.0)加入還原劑，產品收率沒有達到最好。當還原劑用量達到2.8 及以上，產品收率達到了最好。

2.2.3 反應溫度的影響 2，6-二叔丁基-4-亞硝基苯酚11. 77 g(50 mmol)，連二亞硫酸鈉32. 5 g(180 mmol)，反應時間為1 h，不同反應溫度對還原反應的影響，可以直接從反應液的顏色上可以判斷。2，6-二叔丁基-4 亞硝基苯酚溶解于堿性水溶液，物料顏色呈棕紅色，隨著反應的進行，反應液顏色逐漸由棕紅色變成棕黃色，再變成淡黃色，最終變成雪白色。如果反應溫度過低，即使反應時間較長，反應液顏色也不會變成雪白色。反過來，反應溫度過高，反應液顏色又會變成粉紅色，說明已發生比較嚴重的氧化反應，結果見表6。

表6 反應溫度對收率的影響Table 6 Effect of reaction temperature on the yield

由表6 可知，反應溫度必須控制在60 ℃以下，較為合適的反應溫度為50 ～55 ℃。

2.2.4 反應時間的影響 2，6-二叔丁基-4-亞硝基苯酚11. 77 g(50 mmol)，連二亞硫酸鈉32. 5 g(180 mmol)，反應溫度50 ℃，還原反應時間一般是當反應液顏色變成白色后，繼續反應一定時間就能反應完全，在反應溫度50 ℃下，當連二亞硫酸鈉水溶液滴加完，繼續反應30 ～40 min，反應液顏色會變白色，考察結果見表7。

表7 反應時間對收率的影響Table 7 Effect of reaction time on the yield

由表7 可知，隨著反應時間的增加，產品收率逐漸提高，當反應時間60 ～70 min 時，產品收率達到最好，然后繼續增加反應時間，產品收率反而下降，可能氧化副產物增加的原因。

綜上所述，2，6-二叔丁基-4-亞硝基苯酚還原反應較為合適的反應條件為:以連二亞硫酸鈉為還原劑，在50 ～55 ℃下反應60 min，連二亞硫酸鈉用量為2，6-二叔丁基-4-亞硝基苯酚摩爾數的2.8 倍及以上，產品收率可達到92%以上。

3 結論

通過以2，6-二叔丁基苯酚(DTBP)為原料通過亞硝化反應、還原反應，合成2，6-二叔丁基-4-氨基苯酚(DTBAP)。通過單因素實驗系統考察了反應工藝條件得出:①亞硝化反應:以95%乙醇為溶劑，以濃鹽酸為酸化試劑，亞硝酸鈉用量為DTBP 摩爾量1.25 ～1.50 倍，反應溫度為15 ～20 ℃，反應時間2.0 ～2.5 h，產品收率達90%以上;②還原反應:以連二亞硫酸鈉為還原劑，在50 ～55 ℃下反應60 min，連二亞硫酸鈉用量為2，6-二叔丁基-4-亞硝基苯酚摩爾數的2. 8 倍及以上，產品收率可達到92%以上。本制備方法操作簡單，反應條件溫和、易于控制，產物易于分離，產品總收率較高，反應原料廉價、容易采購，生產成本較低，適合于工業化生產。

［1］ Tochacek J. Effect of secondary structure on physical behaviour and performance of hindered phenolic antioxidants in polypropylene［J］. Polym Degrad Stab，2004，86(2):385-389.

［2］ Vulic I，Vitarelli G，Zenner J M. Structure property relationships:phenolic antioxidants with high efficiency andlow colour contribution［J］. Polym Degrad Stab，2002，78(1):27-34.

［3］ 李翠勤，王俊，方宏，等. 新型受阻酚類抗氧劑的合成與性能研究［J］.中國塑料，2011，25(1):97-101.

［4］ 劉德龍.抗氧劑565 合成工藝研究［D］.南京:南京理工大學，2008.

［5］ Cynthia D，Rajeshwar P，Kapur S. QSAR for the cytotoxicity of 2-alkyl or 2，6-dialkyl，4-X-phenols:the nature of the radical reaction［J］.J Chem Soc，Perkin Trans，2002，2(2):1112-1117.

［6］ Kjaer A M，Ulstrup J.Solvent bandwidth dependence and band asymmetry features of charge-transfer transitions in N-pyridinium phenolates［J］. J Am Chem Soc，1987，109(7):1934-1942.

［7］ Yamada M，Araki K，Shiraishi S.Oxygenation of 2，6-di-tbutylphenol catalyzed by a new cobalt(ii)complex［Co(babp)］:a salen analogue having higher catalytic activity，selectivity，and durability［J］. J Chem，Soc Perkin Trans，1990，1(10):2687-2690.［8］ Araki K，Kuboki T，Otohata M.Dioxygen adducts of cobalt(II)complexes of 6，6’-bis(psubstituted benzoylamino)-2，2’-bipyridines and their catalytic activities in oxygenation of 2，6-di-tert-butylphenol［J］. J Chem Soc Dalton Trans，1993，3(24):3647-3652.

［9］ 計志忠. 化學制藥工藝學［M］. 北京:化學工藝出版社，1996:91-92.

［10］Wolfgang T，Heinz S，Helmut P，et al.Process for preparation of thioderivatives of alkylhydroxyanilino-triazine:EP，0457730(A2)［P］.1991-11-21.

［11］Dexter M，Plains W，Knell M，et al.Method of stabilization of rubber with a substituted thiazine and compositions stabilized thereby:US，3257354［P］.1966-06-21.

［12］高歌，金子林，蔣景陽.芳香硝基化合物還原方法的研究進展［J］.現代化工，2011，31(6):57-61.