宮腔粘連分解術后患者妊娠結局的影響因素分析

秦琰，王藹明，王明凱，趙勇，尹善德，黃影，付鑫，高宏

（1.海軍總醫院，北京 100048；2.內蒙古民族大學，通遼市 028000）

宮腔粘連（IUA）是由多種病因導致的宮腔部分或全部閉塞的一組疾病，又稱Asherman綜合征，發生于子宮內膜基底層損傷后，常見于妊娠相關的宮腔操作［1］，其中以育齡期婦女反復人工流產為主要病因，臨床表現為月經異常、不孕及反復流產［2］，嚴重影響育齡期婦女的生殖健康。近年來，國內外對宮腔粘連病因、發生機制、診斷治療、治療效果、預后有較多相關報道，但少見對宮腔粘連患者術后的妊娠相關影響因素的全面分析報道。本文將可能的影響因素納入分析，同時分析諸多因素中與宮腔粘連患者術后妊娠直接相關的因素，旨在更好的評估患者術后生殖預后，及時處理與干預影響妊娠的危險因素，指導術后治療，提高妊娠率。

資料與方法

一、資料來源

中國人民解放軍海軍總醫院2011 年8 月至2013年5月收治住院的宮腔粘連患者共110例，復習其臨床資料，包括年齡、病程、刮宮次數、臨床表現、手術方式、術后治療、術后情況等，并對每例患者進行門診及電話隨訪（隨訪時間12～24個月）。

納入標準：年齡小于40歲，月經第2～3天血卵泡刺激素（FSH）＜10U／L，竇卵泡數（AFC）＞5個；病因均為流產刮宮損傷；術前均有月經減少或閉經；不孕或因內膜因素導致IVF-ET多次失敗；有生育要求。

排除了非機械性損傷的宮腔粘連（結核性）9例，失訪及不符合納入標準的18 例，最后納入本研究83例。平均年齡32.6歲（25～39歲）。

二、方法

1.手術時間：月經來潮的患者在月經干凈后3～5d手術，閉經患者無手術時間限制。

2.術前準備：病史采集、體格檢查、完善相關輔助檢查、術前當晚陰道消毒、后穹窿放置米索前列醇0.4mg軟化宮頸。

3.手術方法：采用德國STORZ公司生產的宮腔鏡及相關配套設備，0.9%的氯化鈉溶液作為膨宮液。患者取膀胱截石位，行靜脈全身麻醉，在超聲引導下行宮腔鏡探查宮腔，觀察宮腔形態（正常、縮窄、封閉）、粘連部位、范圍、程度、內膜情況（顏色、分布、彈性、厚度、腺體開口）等。手術方式包括機械性分離（擴宮棒、宮腔鏡鞘、取物鉗鈍性分離，刮匙、電切環銳性分離）及能源性分離（電切環電切）。由子宮下段開始逐漸向上分離到子宮底部，分離完全的標志為宮腔恢復正常大小及形態，雙側輸卵管開口清晰可見［3］。

4.術后治療包括：術后無輔助治療；人工周期3個月；屏障治療（水囊3～5d或節育器留置1 個月）；屏障治療聯合人工周期。隨機選擇其中之一。

三、評判標準及相關影響因素

1.宮腔粘連分類：根據歐洲婦科內鏡協會宮腔粘連分類［4］。Ⅰ級：片狀或膜狀粘連（宮腔鏡鞘可將粘連輕松分離；宮角未受累）；Ⅱ級：單發膜狀粘連（雙側輸卵管開口可見，單用宮腔鏡鞘無法分離粘連）；Ⅱa級：宮頸內口粘連（宮腔未受累）；Ⅲ級：多發致密粘連（宮腔橋帶狀粘連；雙側輸卵管開口正常）；Ⅳ級：廣泛宮腔致密粘連，宮腔部分或全部受累（雙側輸卵管開口不可見）；Ⅴa級：廣泛宮腔瘢痕形成及纖維化伴有Ⅰ或Ⅱ度粘連（伴有閉經或明顯月經過少）；Ⅴb級：廣泛宮腔瘢痕形成及纖維化（伴有Ⅲ或Ⅳ度粘連；伴有閉經）。Ⅰ～Ⅱ級為輕度粘連；Ⅲ級為中度粘連；Ⅳ～Ⅴ級為重度粘連［5］。

2.月經改善判斷標準：因判斷月經量多少的主觀性較大，目前國內外對月經減少無明確定義，故我中心采用患者自身比較，以其月經期使用衛生巾的片數為基礎，患者自行填表。將患者既往正常月經模式定為10分，小于10分為月經減少（取其值為月經減少后的基礎值），術后3個月患者月經情況取平均值：10分為完全改善；≤基礎值為未改善；兩者之間為一般改善。

3.活性內膜評判標準：月經干凈3～5d，宮腔鏡檢查時從宮頸內口至宮底部縱行分為宮腔上、中、下段三部分，上段為宮底及雙側宮角部，下段為子宮峽部，兩者中間為宮腔中段。依次從上到下檢查每段的內膜分布情況。活性內膜：宮腔鏡下見內膜色澤粉紅，厚度正常，均勻，彈性好、腺體開口豐富；纖維化內膜（假內膜層）：內膜蒼白、薄厚不均、僵硬、無腺體開口或分布少（圖1）。

圖1 活性內膜及假內膜層的宮腔鏡下表現

4.術后內膜厚度測量及宮腔再粘連診斷：連續3個月經陰道超聲測量患者晚卵泡期子宮內膜厚度。術后1個月對所有患者行門診宮腔鏡檢查，了解有無宮腔再粘連及其程度并進行二次分離。

5.術后隨訪：隨訪12～24個月，了解其術后妊娠情況。包括三類：（1）臨床診斷宮內早孕，B超可見宮內有卵黃囊，但均于孕12周前胚胎停育；（2）宮內孕12周以上，胎兒發育良好，待產中；（3）已分娩并獲活嬰。

6.收集可能影響術后妊娠的相關因素，包括患者年齡、病程、刮宮次數、術前粘連程度、活性內膜分布、手術方式、術后治療、術后月經模式、再粘連與否、術后內膜厚度。

四.統計學方法

采用SPSS16.0統計軟件進行統計分析，單因素分析時計數資料采用卡方檢驗（因刮宮次數為有序的計數資料，故采用秩和檢驗），計量資料采用t檢驗。并將單因素分析中有統計學意義的變量納入做非條件多因素Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、宮腔粘連術后臨床觀察

1.術后月經模式：83例中月經完全改善35例，一般改善31 例，未改善17 例。術后總體月經改善率79.5%。

2.宮腔粘連術后妊娠結局：本組83例患者隨訪12～24個月，妊娠47例，總妊娠率為56.6%。其中早期胚胎停育6例，分娩29例，其余12例均孕12周以上，待產中。活產率為61.7%。

按術前粘連程度分類分析，輕度粘連38例，妊娠28例，妊娠率73.7%；中度粘連33例，妊娠17例，妊娠率51.5%；重度粘連12例，妊娠2例，妊娠率16.6%。

3.術后未妊娠患者：入組患者中有36 例術后12個月未孕，其中9例仍在試孕（期間再次排除輸卵管及卵巢因素）；8例內膜無明顯改善，間斷于門診調整內膜；6例因反復發生再粘連且術后接近24個月未孕，放棄治療；4例因個人原因未再次隨診；9例術后出現卵巢功能減退（＞35歲），行IVF-ET助孕。

二、影響宮腔粘連術后妊娠的單因素分析

將10項可能影響宮腔粘連術后妊娠的單因素進行相關分析。結果顯示，病程、粘連程度、再粘連、術后月經模式、術后內膜厚度、活性內膜分布這6個因素有顯著相關性（P＜0.05），提示其與妊娠相關。年齡、刮宮次數、手術方式、術后治療與宮腔粘連術后的妊娠無顯著相關性（P＞0.05）（表1）。

表1 影響宮腔粘連術后妊娠的單因素分析

三、影響宮腔粘連術后妊娠的多因素分析

將單因素分析有統計學意義的6個自變量納入進行多因素非條件Logistic回歸分析。結果提示：病程（P＝0.004）、粘連程度（P＝0.02）、術后內膜厚度（P＝0.002）是影響患者宮腔粘連分解術后妊娠的獨立因素（表2）。

表2 影響宮腔粘連術后妊娠的多因素Logistic回歸分析

討 論

近年來，由于人工流產的增加及宮腔鏡檢查的普及，宮腔粘連的發病率及診斷率逐年增加，在不孕癥及IVF-ET 反復失敗的患者中IUA 的診斷率亦逐年升高。而這一疾病由于子宮內膜基底層損傷、功能層再生障礙或缺失、纖維組織過度增生、宮壁粘連纖維化、宮腔閉塞，患者出現反復流產及不孕。近年來IUA 已成為嚴重影響育齡期女性生殖健康的主要疾病之一。目前，宮腔鏡下宮腔粘連分解術（TCRA）是宮腔粘連最理想的手術方法［6-7］，但由于術后再粘連發生率高，內膜修復及再生困難等特點，患者妊娠率及活產率較正常女性低。

1988年Siegler等［8］回訪了800例宮腔粘連分解術后的婦女，總妊娠率為60%，活產率為38.9%。其他相關文獻報道中活產率為30%～40%［9-11］。另據文獻報道稱TCRA 術后妊娠的平均時限為18～21個月［12］，無其他不孕因素的患者術后妊娠的時限大致為12.2 個月，兩年后總的活產率幾乎達65%［13］。本研究中隨訪時間達12 個月以上，最長隨訪至24 個月，總妊娠率為56.6%（47／83），活產率為61.7%（29／47），高于文獻報道。究其原因，可能為宮腔鏡診治技術的提高以及對宮腔粘連患者積極的圍手術期治療及嚴密的隨訪。

本研究中，病程、粘連程度、再粘連、術后月經模式、術后內膜厚度、活性內膜分布與宮腔粘連分解術后的妊娠有顯著相關性，其中病程、粘連程度、術后內膜厚度是影響妊娠的獨立因素。其中粘連程度和病程的回歸系數為負，說明這兩項因素與妊娠為負相關，即粘連越輕、病程越短則妊娠幾率越高。術后內膜厚度的回歸系數為正，即術后內膜越薄則妊娠幾率越低。而年齡、刮宮次數、手術方式、術后治療與妊娠結局無顯著相關性（P＞0.05）。

子宮內膜完整及宮腔形態正常是妊娠的關鍵，而宮腔粘連造成宮腔形態異常，內膜損傷使有功能的宮腔表面積減少，干擾受精卵著床及植入［14］，導致不孕。粘連的程度也反映了內膜的損傷程度，說明粘連的程度與妊娠結局相關。本研究中83例宮腔粘連患者均合并不孕，通過詳細的隨訪及統計，也印證了上述說法，即粘連程度不僅與患者術后的妊娠相關，更是影響生殖結局的獨立因素（P ＝0.004），其相對危險度OR＝0.945。申愛榮等［15］也證實宮腔粘連治療后的受孕率與宮腔粘連程度密切相關。也有學者提出粘連程度與術后妊娠率無關［1］，可能與其粘連分類標準不同、例數少、部分粘連患者未合并不孕有關。這也說明目前雖然宮腔粘連的分類標準眾多，但多以粘連形成的位置、范圍為評判粘連程度的標準，不能很好地評估患者的生殖預后。另外，缺乏國際通用的標準分類，目前最新的Nasr分類［16］雖評估了粘連程度及預后，但尚未被臨床醫生廣泛采用，未與生殖預后直接相關，仍有一定的局限性［17］。宮腔粘連是一種不威脅生命的疾病，臨床主要治療合并不孕的患者，治療的主要目的是恢復其正常生殖功能，分類標準的不同使相關研究結果各異且給研究帶來困難。因此制定統一的、能與生殖預后結合的分類標準非常重要。而且目前研究也發現，部分患者宮腔無粘連帶形成，僅表現為內膜的纖維化，根據現有的分類方法，部分診斷為輕度粘連的患者生殖預后反而不佳。本研究顯示，這一類患者宮腔鏡下表現為宮腔形態正常，無明顯粘連帶，內膜色澤蒼白、薄厚不均、僵硬、無腺體開口或分布少，形成“假內膜層”，而有功能的內膜在宮腔鏡下表現為色澤粉紅，厚度正常，均勻，彈性好、腺體開口豐富，這些特點保證了子宮內膜功能的完整，而這是胚胎植入的前提。本研究結果提示，活性內膜的分布與粘連患者術后的妊娠結局相關。因此我們提出活性內膜概念，旨在更好地評估這一類宮腔粘連患者的生殖預后。希望未來可以有大樣本的研究加以佐證，并提出與生殖預后相關的新的宮腔粘連分類標準。

本研究顯示患者術后連續3 個月B 超測量卵泡晚期內膜厚度的平均值與妊娠的相關性，表明術后內膜厚度是影響妊娠的獨立因素，且呈正相關。有研究認為子宮內膜厚度與其容受性相關，但也有認為內膜厚度和妊娠率之間無相關性［18］。因此內膜厚度與妊娠率是否相關存在爭議。據文獻報道，術后適宜妊娠的內膜厚度為9～11 mm，在輔助生殖治療中內膜厚度最小要達到5～8 mm［18］。本研究中術后內膜厚度＜6 mm 的妊娠率為31.2%，≥6mm的妊娠率為72.5%，說明術后內膜厚度影響妊娠率，小于6mm 時妊娠的可能性較低。但術后內膜＜6mm 的患者仍有31.2%（10／32）的妊娠率，提示內膜厚度不是預測內膜與術后妊娠關系的唯一指標。回顧資料發現相當一部分妊娠患者術后超聲下內膜回聲強度低，而部分內膜在8～10mm 的未孕患者內膜回聲偏強，且有文獻提出子宮基底動脈血流指數（RA-RI）可以反映子宮動脈血流狀況，RA-RI越高，子宮血流灌注越差，內膜供血障礙，可能影響內膜修復［18］。因這部分臨床資料不完善，未行統計學分析。但可提示，內膜厚度、回聲強度、RA-RI三者結合來評估內膜的恢復情況及生殖預后應更有意義。

周麗［19］研究認為病程與宮腔粘連分解術后臨床療效密切相關，患者病程越長，手術效果越差，術后宮腔粘連復發率越高。孫燕等［20］研究認為病程與宮腔鏡治療宮腔粘連術后的月經恢復有關，但未行與妊娠相關的分析。本研究結果表明病程與術后的妊娠結局是顯著相關的，而且是影響術后妊娠的危險因素，病程越長妊娠的幾率越小。病程在12個月內的患者術后妊娠率為69.2%，明顯高于病程超過12個月的患者（35.4%）。因此，患者在人流等宮腔操作術后出現明顯月經減少或閉經等癥狀時應首先考慮宮腔粘連，及時診斷治療，并且盡早妊娠，不宜等待。月經量為生殖預后良好的重要標志，反映了子宮內膜修復的好壞［14］，有文獻指出宮腔粘連分解術后閉經癥狀無好轉的患者術后妊娠率低于月經恢復正常的患者［21-22］。本研究亦表明術后月經恢復狀況與妊娠有相關性。因此術后月經的恢復狀況可用于預測其生殖結局。

術后宮腔再粘連會增加患者粘連分解及宮內操作的次數，進一步加重內膜損傷，使病程及治療周期延長，影響患者術后的妊娠。Yu等［22］報道術后宮腔形成再粘連患者預后明顯差于宮腔恢復正常者，Kdous等［23］認為宮腔粘連分解術后生育能力的恢復很大程度上取決于術前粘連的嚴重程度及宮腔情況。本研究也提示術后再粘連與妊娠結局相關，TCRA 后再粘連的患者妊娠率為22.2%，明顯低于未再粘連患者（66.2%）。因此TCRA 后防治再粘連也是治療的重點及難點。目前常用的防粘連方式包括藥物治療及屏障治療，可起到一定的防止再粘連的作用，但尚無大樣本的隨機對照試驗表明何種方式最為安全有效。本研究中也將術后治療作為影響妊娠結局的相關因素進行分析，結果提示二者無相關性（P＞0.05），可能與入組患者例數少、治療方式分布不均有關，今后有待擴大樣本量再分析。

多數研究認為年齡是影響女性妊娠的直接因素。本研究中年齡＜35 歲的患者術后妊娠率為60.0%，≥35歲的患者術后妊娠率為47.8%，提示年齡越輕妊娠率越高，但兩者無統計學差異。考慮與入組患者卵巢儲備功能檢查均正常、大部分年齡較低（＜35歲者約3／4）有關。然而，年齡仍是不可忽視的指標，隨著年齡增長，女性在35歲后卵巢的儲備功能開始下降［24］，生育能力亦低下。因此，對宮腔粘連術后的患者是否可以適當放寬輔助生殖的指針值得思考。

宮腔鏡手術由于其微創性及可以在直視下進行操作而成為目前治療宮腔粘連的主要手術方式，其目的是恢復宮腔正常的容積和形態。根據粘連的程度、位置、分離的難易程度選擇不同的分離方式，常采用機械性分離方式，減少能源對殘留內膜的損傷，但對于致密堅韌的粘連，機械分離并不理想，這時就需要電切環、電切針等能源性分離方式。本文研究發現機械性及能源性分離方式的應用與術后妊娠率無相關性，可能與手術中盡量使用機械分離粘連而能源性分離方式使用少、組間分布不均有關。但也可能說明我們對患者行能源性手術操作時未進一步加重損傷。我們的經驗是必須在有經驗的超聲醫師的超聲引導下，由經驗豐富的腔鏡醫師完成能源性分離手術，以完全分離粘連及恢復宮腔形態為手術目的，但應掌控電切的深度及面積，切不可盲目自信，造成醫源性損傷。Salzani等［25］指出人流術后宮腔粘連的程度與宮腔操作次數無關，而與術者的經驗及操作方法相關。此外，雖然我們的研究認為刮宮次數與宮腔粘連患者術后的妊娠結局無關，但臨床醫師在行人流手術時不能一味追求刮宮的徹底而忽略了內膜損傷的問題。

綜上所述，宮腔粘連已成為當今社會嚴重影響女性生殖健康的疾病之一，宮腔鏡下粘連分解術是目前公認的宮腔粘連的主要治療手段，術后再粘連仍是治療的重點及難點。術后輔助治療方式的不確切及粘連復發是宮腔粘連患者妊娠率低于正常的原因之一。病程的長短影響治療的預后。因此，早發現、早診斷、早治療可以一定程度上改善患者的生殖預后。宮腔粘連的程度結合術后內膜厚度可以預測患者的生殖預后。宮腔粘連患者由于內膜因素導致生育能力低下，因此是否可以適當放寬輔助生殖指針值得我們思考。在按現有分類標準對宮腔粘連分類的同時，評估活性內膜的分布，可以更好地指導下一步治療，以及預測患者的生殖預后。

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