多囊卵巢綜合征與脂肪因子相關性的研究進展

付鑫，王藹明

（1.內蒙古民族大學臨床醫學院，通遼市 028000；2.中國人民解放軍海軍總醫院生殖中心，北京 100048）

多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡期婦女最常見的內分泌及代謝性疾病之一，其發病率占育齡期婦女的6.5%～8.0%［1］，主要表現為月經周期紊亂及無排卵性不孕［2］。在確診為PCOS 的患者中約有30%～60%為肥胖的女性，PCOS的肥胖表現為向心性（腹型）肥胖，甚至非肥胖的PCOS患者也表現為血管周圍或腹部網膜脂肪分布增加。而PCOS患者的血脂異常、胰島素抵抗、下丘腦-垂體-性腺（HPG）軸的異常都與脂肪因子有關。因此，在PCOS的發病機制中，脂肪相關因子越來越被受到人們關注。

在很長一段時間，人們僅認為脂肪是人體能量儲存的“倉庫”，能夠在環境的刺激下儲存或釋放能量。而在20世紀80年代，美國的生物學家道格拉斯·科爾曼（Douglas Coleman）在通過對肥胖大鼠的研究，發現了一種抑制大鼠肥胖的基因—ob 基因，該基因的缺失可導致大鼠食欲旺盛，體重明顯增加，導致病態肥胖，其產物稱作瘦素（leptin），從此人們認識到脂肪組織不僅是一個能量儲存場所，而且也是一個重要的內分泌組織。隨后陸續發現了脂聯素（adiponectin，APN）、網膜素（omentin）、內脂素（visfatin）、抵抗素（resistin）等脂肪細胞因子［3］，為PCOS發病機制開辟了新的研究方向。

一、瘦素（leptin）與PCOS

瘦素是由白色脂肪細胞分泌的16KDa的肽類激素。瘦素作為一種來自脂肪細胞的反饋信號，對中樞神經系統起作用，從而調節食物攝入量、能量平衡和脂肪儲存，而瘦素作為一種足夠營養儲存的標志，在發動青春期的過程中以及維持生育能力方面亦起著重要作用［4］。血漿中瘦素水平通常與體重尤其是體內脂肪組織的變化呈正相關。卵巢作為一個不斷變化的器官，受到HPG 軸的調控，而瘦素可能成為一種外周信號，且潛在地調節卵巢的排卵功能及性激素的分泌。在Clark等［5］實驗中，通過控制體重的手段使得無排卵的肥胖女性排卵，并使妊娠率得到了改善。有研究［6］表明，瘦素可以直接作用于HPG 軸，調節促性腺釋放激素（GnRH）和黃體生成素（LH）的分泌：在下丘腦中，瘦素通過刺激阿黑皮素（proopiomelanocortin，POMC）神經元、β內啡呔，能夠促進GnRH 神經元釋放GnRH 來控制卵巢功能。瘦素也可直接作用于卵巢，通過干擾3’，5’環狀磷酸腺苷酸（cAMP）的信號轉導，抑制卵泡顆粒細胞類固醇激素的生成，進而導致婦女生育能力的下降。此外，瘦素還對卵泡膜細胞雄烯二酮的產生和顆粒細胞雄烯二酮芳香化均有抑制作用。Yin Jie等［7］使用不同濃度的瘦素來刺激黃素化卵巢顆粒細胞，發現肥胖型PCOS患者隨著瘦素水平升高，其黃素化顆粒細胞表面的leptin長型受體就隨之增加，從而增加顆粒細胞對瘦素的敏感性，這可能與肥胖型PCOS患者無排卵癥狀有關。

二、脂聯素（APN）與PCOS

APN 是由白色脂肪組織分泌的一種30kDa的蛋白質，是脂肪細胞分泌量最大的脂肪因子，在外周循環中比胰島素和瘦素高1 000 倍。APN 參與葡萄糖和脂肪酸的代謝，以及免疫反應。與其他脂肪因子不同的是，APN 的血清含量與肥胖成負相關，即隨著體重的升高，APN 水平降低。而在APN 的表達減少的動物中，胰島素抵抗則呈增加趨勢，其機制在于APN 能夠通過增加脂肪酸的氧化和抑制肝葡萄糖的產生來增強胰島素的敏感性［8］。APN 是一個獨立的生物因素，在PCOS 患者中血漿APN水平與高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）有著明顯的正相關，而與甘油三脂（TG）有著負相關，因此低APN 血癥可能是PCOS的一個重要標志［9］。Radavelli-Bagatini等［10］對80例PCOS的患者進行臨床周期觀察以及實驗室檢查，通過常規聚合酶鏈反應-限制性片段長度多態性（PCR-RLFP）進行基因分布的分析，發現APN 基因單核苷酸多態性（SNP）的單體型增加了PCOS的發病風險。有研究［11］表明，在應用二甲雙胍治療PCOS 時，增強了APN 的活性及胰島素的敏感性，對PCOS患者高雄激素血癥有良好的控制效果。

三、網膜素（omentin）與PCOS

在胰島素敏感性增加的人中，其內臟脂肪細胞分泌一種蛋白，叫做網膜素。正常人的網膜素的血清含量高于肥胖的人。此外，在研究中發現，女性網膜素血清含量高于男性。通過對穩態模型評估，發現網膜素與體重指數、腰圍、瘦素以及胰島素抵抗程度呈負相關，而與APN 和HDL 水平呈正相關，網膜素基因表達可減少肥胖的發生［12］。因此，網膜素的水平可以用來預測體內代謝的情況。在使用二甲雙胍對已確診PCOS的女性進行治療時，觀察其網膜素的水平，在使用二甲雙胍治療3個月后，血清網膜素含量明顯增加［13］。在近期的研究［14-15］中，雖發現網膜素與肥胖、胰島素抵抗有明顯關系，但其參與PCOS的發病機制尚不十分明確。

四、內脂素（visfatin）與PCOS

內脂素是2005 年由日本科學家Fukuhara等［16］在腹部內臟脂肪組織中發現并分離得到的一種脂肪細胞因子，發現編碼這種蛋白的mRNA 在內臟脂肪中的水平高于皮下脂肪，所以又稱作內臟脂肪因子。體外實驗的數據顯示，內脂素能夠刺激脂肪和肌肉細胞攝取葡萄糖，而在肝臟可抑制葡萄糖的釋放。它具有胰島素樣作用能夠結合并激活胰島素受體，從而降低血漿葡萄糖水平，并且能促進脂肪組織的合成、分化和積聚［17］。過去許多科研人員試圖尋找內脂素與肥胖之間的內在聯系，但通過研究發現，內脂素與肥胖的相關性還不能完全確定［18-20］。但Chang 等［21］將 近 期 的 一 些 研 究 數 據 進行Meta分析，顯示血漿內脂素的提升對于診斷肥胖、2型糖尿病、代謝綜合征有著重要作用，在未來可能成為預測上述疾病的一個重要指征。有研究［22］報道，與對照組進行比較，PCOS 婦女其內脂素的基因表達，在外周循環以及腹網膜脂肪組織中的含量均有增加，但只有在網膜脂肪組織中的高表達才與體重指數和胰島素抵抗有著密切相關性。

五、抵抗素（resistin）與PCOS

抵抗素是一種富含半胱氨酸的蛋白質，是一種含有94 個氨基酸的酸性多肽，由Steppan等［23］首先發現。抵抗素在脂肪組織中的巨噬細胞和間質細胞的表達水平要高于脂肪細胞［24］。抵抗素對脂肪細胞分化起到抑制作用，干擾胰島素受體底物1的活性，使其極有可能與肥胖和糖尿病的發生有關［25］。在大鼠體內，抵抗素起初是由發育成熟的白色脂肪組織分泌的。現已證實，血液循環中的抵抗素含量隨著飲食控制和肥胖基因的表達可增加，隨著降糖藥羅格列酮的使用而下降。對人類來說，血液循環中的抵抗素水平與肥胖程度和胰島素抵抗的水平可能沒有相關性。有學者對體外受精周期中的PCOS患者進行了研究，發現每個卵泡中的抵抗素的水平與雌激素、促性腺激素、胰島素受體水平、受孕率、妊娠率都沒有相關性。抵抗素的基因啟動子亦與PCOS無相關性［3］。

六、總結

在PCOS 患者中，肥胖常呈高度表現，且為PCOS的一個相對獨立的關鍵風險因素。脂肪組織可能通過脂肪細胞因子對下丘腦、卵巢發生作用，從而對代謝和生殖產生一系列影響（圖1）。雖然大部分研究關于脂肪因子對PCOS的作用尚存較大爭議，但其分泌失調對PCOS的病理過程確實起到了一定作用。在海軍總醫院生殖中心門診，部分PCOS患者僅依靠控制體重，便能成功受孕，雖暫未進行數據統計，但可預示脂肪代謝紊亂在PCOS的發病過程中起到了一定作用。在大部分的實驗中，都是測定血液循環中的脂肪因子，所以還不能確定所有脂肪因子都具有影響內分泌的作用，而且可能有部分脂肪因子通過自分泌和旁分泌的方式發生作用。我們目前對血液中的脂肪因子的觀察，只是相關研究的非常有限的一部分，有關脂肪因子還未進行基因組學和蛋白組學鑒定。到目前為止，對脂肪細胞因子的認識還知之甚少，其研究還遠遠不夠，這也給科研人員帶來了新的更多的挑戰，今后還需要更多的研究來更好地揭示脂肪細胞因子在PCOS的病理生理過程中所起的作用。進一步研究PCOS的發病原因，從而能夠更好地預防和治療PCOS疾患。

圖1 脂肪因子在PCOS發生中的作用

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