4－硝基芐醇的合成

梁大偉，王悅秋，王艷艷

（1.雅安職業技術學院藥學檢驗系，四川雅安625000；2.江蘇聯合職業技術學院連云港中醫藥分院中醫藥系，江蘇連云港222007）

4－硝基芐醇是一種重要的有機合成中間體，可以形成芐酯保護基，廣泛應用于原料藥的合成［1］。Garbrecht［2］在研究青霉素硫氧化物在酸性及高溫條件下發生擴環反應合成頭孢氨芐過程中，首次采用4－硝基芐醇成酯保護2－位羧基。Baldwin等［3］同樣采用4－硝基芐醇成酯策略合成頭孢阿地西林。

文獻報道的4－硝基芐醇的合成主要有以下3種方法：（1）以4－硝基甲苯為原料，經過芐位氯代，堿性水解得4－硝基芐醇［4］；（2）以芐醇為原料，經過醇羥基乙酰化保護，對位硝化，脫酰基保護得4－硝基芐醇［5］；（3）以4－硝基甲苯為原料，經過芐位溴代，無水乙酸鈉成酯，堿性水解得4－硝基芐醇，其中所采用的溴代試劑種類較多［6］。第一種方法，芐位氯代時以氯氣為氯代試劑，但堿性水解4－硝基芐基氯時容易產生醚副產物，且由于安全問題，此方法很少采用；第二種方法，對位硝化時固化嚴重、攪拌困難，造成工業放大困難，且存在鄰位硝化異構體副產物，嚴重影響收率，此方法也很少采用。目前大多采用第三種合成方法，但4－硝基甲苯的芐位溴代方法不盡相同，采用的溴代試劑主要有：Br2［7］、NBS［8］、NaBr－NaBrO3－NaCl［9］、NaBr－NaBrO3［10］、Br2－光照等。作者在此選擇第三種合成方法，以4－硝基甲苯為原料，考察了多種溴代試劑的溴代效果以及多種相轉移催化劑對中間體乙酸對硝基芐酯收率的影響。合成路線如圖1所示。

圖1 4－硝基芐醇的合成路線Fig.1 Synthetic route of 4－nitrobenzyl alcohol

1 實驗

1.1 試劑與儀器

所用試劑均為分析純，部分試劑購于國藥集團化學試劑有限公司，常規溶劑未做進一步處理，直接使用。

Thomas－Hoover 型熔點儀（溫度計未校正）；Bruker ARX－400型核磁共振儀（TMS為內標），Bruker公司；Agilent－6120 型GC／MS 聯用儀（ESI源）、Agilent 1200 型高效液相色譜儀（Zorbax Eclipse XDB－C18柱，4.6mm×250mm，5μm），Agilent公司；天美GC7900型氣相色譜儀，上海天美科學儀器有限公司。

1.2 方法

1.2.1 4－硝基芐基溴（Ⅱ）的合成

將13.7g（0.1mol）4－硝基甲苯、不同類型和用量的溴代試劑溶于250 mL 二氯甲烷中，升溫回流，GC監測；反應完畢后，減壓濃縮回收溶劑二氯甲烷，殘余淡黃色固體經甲醇重結晶，得白色針狀晶體化合物Ⅱ，熔點98～99 ℃，ESI－MS（m／z）：216.0（M＋H）＋。

重結晶母液中含有未反應的原料4－硝基甲苯、副產物芐位一溴及二溴取代物，回收甲醇，殘余物固體可用于下一批4－硝基芐基溴的合成。

1.2.2 乙酸對硝基芐酯（Ⅲ）的合成

將8.6g（40mmol）化合物Ⅱ溶于100mL甲苯中，加入3.6g（44mmol）無水乙酸鈉及不同類型的相轉移催化劑（0.05eq），升溫回流，TLC監測（乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5），Rf＝0.4；反應完畢后，冷卻至室溫，向其中加入適量的水，攪拌10min，分出有機相，減壓濃縮回收溶劑甲苯，殘余物固體粗品經乙酸乙酯－石油醚（1∶10）重結晶，得淡黃色針狀晶體化合物Ⅲ，熔點74～76 ℃，ESI－MS（m／z）：184.1（M＋H）＋。

重結晶母液回收可用于下一批粗產品的重結晶。

1.2.3 4－硝基芐醇（Ⅰ）的合成

將7.3g（40mmol）化合物Ⅲ溶于20mL甲醇中，升溫回流，向其中緩慢滴加12.8g 15%的NaOH 溶液，TLC監控（乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4）；反應完畢后，冷卻靜置，倒入適量冰水中，大量固體析出，抽濾，活性炭脫色，進一步重結晶得淡黃色晶體化合物Ⅰ4.7g，收率76.8%，熔點93～95 ℃，ESI－MS（m／z）：154.1（M＋H）＋；1HNMR（400 MHz，CDCl3），δ：7.15～7.37（m，4H，Ph），3.87（s，2H，CH2O）；HPLC（CH3CN－0.01%磷酸水溶液，1.0mL·min－1）：保留時間9.73min（99.67%）。

2 結果與討論

2.1 溴代試劑對4－硝基芐基溴收率的影響

為了考察不同溴代試劑對4－硝基芐基溴收率的影響，選擇了8種常用的溴代試劑對4－硝基甲苯的芐位進行溴代，結果如表1所示。

表1 溴代試劑對4－硝基芐基溴收率的影響Tab.1 Effect of bromination agents on the yield of 4－nitrobenzyl bromide

從表1可以看出：NBS與Br2的溴代效果并不好，收率較低，且溴原子的利用率也較低；鹽類溴代試劑NaBr－NaBrO3（2∶1）與NaBr－NaBrO3－NaCl（2∶1∶3）雖然可以產生3倍量的自由基Br，但溴代收率并不高；當采用Br2－H2O2－BPO 或Br2－H2O2－AIBN 時，溴代收率較高，其中Br2－H2O2－AIBN 的收率最高，為61.5%。這是因為，Br2在溴代過程中產生等物質的量的HBr，為了提高溴原子的利用率并提高收率，反應過程中加入了等量的30%H2O2，將產生的HBr轉化為Br2繼續反應。此外，由于芐位溴代反應為自由基反應，反應中加入催化量的自由基引發劑BPO 或AIBN 有助于提高收率。因此，選擇適宜溴代試劑為Br2（1.1eq）－H2O2（30%，1.1eq）－AIBN（0.05eq）。

2.2 相轉移催化劑對酯化反應收率的影響

為了優化乙酸對硝基芐酯的合成，選擇4種常用相轉移催化劑，在相同用量（0.05eq）下考察其對酯化反應收率的影響，結果如表2所示。

表2 相轉移催化劑對酯化反應收率的影響Tab.2 Effect of PTC on the yield of esterification reaction

從表2可以看出，四丁基溴化銨和四丁基硫酸氫銨的催化效果較好，且四丁基溴化銨略優于四丁基硫酸氫銨，收率為94.5%。因此，選擇相轉移催化劑為四丁基溴化銨。

3 結論

以4－硝基甲苯為原料合成4－硝基芐醇，考察了不同的溴代試劑和相轉移催化劑對反應收率的影響。結果表明，當采用Br2（1.1eq）－H2O2（30%，1.1eq）－AIBN（0.05eq）為溴代試劑合成4－硝基芐基溴，然后以甲苯為溶劑、四丁基溴化銨（0.05eq）為相轉移催化劑，與無水乙酸鈉成酯，最后在15%NaOH 溶液中水解合成4－硝基芐醇時，總收率可達44.6%。該合成路線操作容易，后處理簡便，且反應溶劑及重結晶溶劑都可以回收利用，具有工業化應用前景。

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