藥物臨床試驗質量控制存在問題的探討

摘要：過程與結果的科學性和可靠性的保證是藥物臨床試驗質量控制的重點和難點。本文主要從試驗設計、運行管理以及總結等方面對藥物臨床試驗質量控制存在的問題進行了分析和探討。

關鍵詞：藥物臨床試驗；運行管理；質量控制

藥物臨床試驗成功與否取決于臨床試驗的質量。《藥物臨床試驗質量管理規范》[1]的目的是確保受試者的安全和權益保護，保證臨床試驗過程規范和結果的科學性和可靠性。試驗質量管理規范是對試驗設計、運行管理、試驗總結等重要環節的合理限定。我國從2001年對藥物臨床試驗工作進行了規范性管理，目前，仍使用2003版《藥物臨床試驗質量管理規范》。隨著藥物臨床試驗工作的發展，其質量控制管理的各種問題逐漸顯現。同時，新情況下的新問題也在不斷產生，這就要求我們應對這些問題進行深入的探討。

1 藥物臨床試驗的質量

1.1藥物臨床試驗質量的概念 藥物臨床試驗的質量是指藥物臨床試驗完成的好壞程度。它是用藥物臨床試驗的科學性、客觀性、合理性、安全性來體現的。

1.2我國目前的臨床試驗質量保證體系 從試驗的組織結構分析，試驗的質量保障部門有：醫院的質量保證體系、申辦方或CRO的質量監督、藥監管理部門的質量監管3個方面。從試驗的運行程序分析，試驗的質量保證環節有：試驗藥監部門的審批、醫院的試驗接受審核、醫院以及申辦方或CRO的試驗運行監督、試驗的結束審核，歸納為試驗設計、運行管理和試驗總結3個環節[2]。

2 藥物臨床試驗質量控制存在的問題

2.1試驗設計 一個藥物的臨床試驗首先始于臨床前試驗研究之后經藥監部門對臨床試驗的申請審核批準，此后方能進行臨床試驗。在臨床試驗開展前，申辦者、研究者和統計學專家將以考察藥物的安全性、有效性為目的進行試驗方案的設計。而臨床試驗項目審核機構、研究者和醫院倫理委員會更為關注試驗方案、以及知情同意書的安全性和可行性，那么關系到試驗質量的科學性和客觀性考量和設計就有賴于方案討論者的科學意識和自覺性了。下面從試驗藥物分類探討試驗設計環節存在的問題和解決辦法。

創新藥物：我國新藥尤其創新藥物研發的技術力量和資金投入均處于較低水平，創新品種非常稀少且臨床方案設計均處于模仿和摸索階段。即使國內一些臨床試驗單位參加了國際多中心臨床試驗，但其試驗方案也系國外制定。因此加大創新藥物的資金投入和加強藥物科技人才隊伍建設將是我國藥物臨床試驗質量保障的關鍵和我國民族醫藥工業的希望。

仿制藥：由于我國醫藥工業尚落后于國際先進水平，故仿制藥物占有新藥研發的主導地位。目前仿制藥物普遍存在生產工藝的技術成熟程度不足，造成藥物代謝參數相差甚遠，雜志含量不一致等問題。這就造成照搬國外臨床試驗方案不能保障試驗質量。企業應加強仿制品種的臨床前研發周期與考察嚴謹性、藥物監管部門更要嚴格審核其原料工藝、輔料、理化指標，而不能只考慮比進口藥物降低多少價格等因素。

中藥新藥：因為國際醫藥界對中藥的認可，以及對中醫學理論的認可程度不一致，導致中藥新藥研發工作處于長期醞釀狀態，而少數進行臨床試驗的藥物也由于對主要有效成份不能嚴格量化和規范指標而造成試驗方案設計不能精準化。改革目前中藥定性質量標準，盡早以成份定量質量為標準；將療效指標西醫化是保障中藥新藥臨床試驗質量的必由之路，也是我國中藥新藥國際化的關鍵出路[3]。

綜上分析，藥物臨床試驗設計階段應降低申辦方和研究者的逐利趨向而充分考慮試驗的科學性和客觀性，按照藥物臨床試驗監管部門的嚴格要求進行設計，才是良好試驗質量的保障。

2.2試驗運行管理 藥物臨床試驗一經啟動就進入其運作期。能否保證臨床試驗的質量在于方案的執行程度和申辦方、研究者之間的配合程度。從試驗流程分析，質量的保障取決于啟動培訓、監查、內部質量控制管理、受試者的依從性、緊急事件的處理等多個環節的質量保證。

試驗的啟動培訓：藥物臨床試驗的啟動培訓是將藥物臨床試驗的具體操作內容以及方案所需注意的要點傳達給研究者的最有效途徑。這也是一項臨床試驗的最初起始點。好的臨床試驗啟動會可以精準的傳達規范和使申辦方與研究者達成高度的協調從而保證試驗得以高效和高質量的進行。但申辦方如果過度關注試驗進度和成本最低化，就會導致方案要點介紹不夠細致全面，直接影響試驗質量。此外，研究者為節省精力而對方案的執行不夠細致也可嚴重影響試驗質量。為保證藥物臨床試驗質量應加強啟動培訓內容，并關注培訓效果追蹤以及制定相應的考核反饋表格。

試驗監查：試驗的監查工作是由申辦方或CRO公司委托的監查員完成。通常在一個試驗進行中應至少完成3次以上監查。即使監查工作數量足夠但也會出現監查員只關心試驗進度和受試者依從性等指標而忽視方案執行細節和表格填寫準確度以及試驗安全性等問題。另一方面，由于監查員與研究者不能平等溝通、研究者工作過于繁忙等造成問題無法發現和及時解決等。再有，為幫助研究者，一些無試驗資質者越俎代庖填寫相關資料等造成試驗數據的可靠性下降等問題。監查工作必須規范并由監查員嚴格執行監查SOP方能避免此類問題的發生。

醫院質量控制：按照藥物臨床試驗質量管理規范（GCP）規定，醫院應建立以醫院藥物臨床試驗機構為中心的三級質量管理體系。首先，試驗研究的執行單位也就是專業科室應設立質量管理員。質量管理員與研究者形成相互監督的質量管理第一級結構，保障試驗的規范運行；其次，科室主任是中級質量管理結構，負責監督質量管理員的工作落實、審核，從而保障臨床試驗質量；試驗的高級質量管理結構是機構辦公室的質量管理員。這一重要環節負責試驗總體質量的把關和其他兩個環節的工作質量。在實際工作中，往往由于專業科室人手不夠而讓質量管理員一人多管或直接參與試驗研究。這樣，質量管理員就失去了他的監督作用。另外，由于部分專業科室對各環節人員的分工不明確，造成低效疊加工作而降低試驗監督質量。此外，機構這一層面的質量管理員過于相信專業科室人員工作而對試驗的抽查工作不夠重視，只進行走馬觀花式的終審材料審查，也可以造成問題遺漏。針對以上諸多問題，我們只有制定細致的管理表格，將知情同意書簽署、藥物編號與受試者對應性、治療窗與訪視窗、合并用藥、不良事件等內容列入表格并設有追蹤結果登記項等措施方可解決上述問題[4]。

2.3試驗總結 試驗總結工作是臨床試驗終結部分的工作。此工作一旦結束意味著無法再補充或解決已發現的問題。

資料的備案：臨床試驗結束后，專業科室負責人與質量管理員應按備案目錄整理所有材料并完成試驗總結報告。此后將符合備案目錄的材料交給機構的檔案管理員，驗收備案。試驗的質量問題最容易出現在這里。比如：文件資料缺失、表格填寫遺漏等。為避免此處出現不可補救的問題，建議試驗過程中常進行短期回顧性整理和小結，將部分問題提早發現和解決。另外，應落實數據填寫的即時原則，不應將數據填寫工作變成\"回憶錄\"方式[5]。

3 結論

保證受試者的安全和權益，保證臨床試驗過程規范和結果的科學性和可靠性不僅是試驗的宗旨而且是一項臨床試驗永久追尋的目標。伴隨藥物臨床試驗工作的發展各種問題就會隨之而來，這有待于我們不懈的努力下去。

參考文獻：

[1]國家食品藥品監督管理局.藥物臨床試驗質量管理[EB/OL].http：//www.sda.gov.cn/ws01/cl0053/24473.htm，2003-08-06.

[2]國家食品藥品監督管理局.《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）[EB/OL]. http：//www.sda.gov.cn/ws01/cl0053/24529.htm，2007-07-01.

[3]裴小靜. 對當前中藥新藥臨床試驗設計中試驗目的的考慮[J].中國臨床藥理雜志，2009，25（2）：174-176.

[4]陸明瑩等. 藥物臨床試驗機構在醫院臨床試驗中的管理職能探討[J].中國臨床藥理學雜志，2013，29（4）：131-132.

[5]蔣發燁.藥物臨床試驗機構對臨床試驗的組織管理和質量控制[J].醫藥導報，2011，30：400-402.編輯/蘇小梅