雙誘導化療治療急性早幼粒細胞白血病的臨床觀察

摘要：目的 觀察全反式維甲酸（ATRA）聯合亞砷酸（As2O3）雙誘導化療治療急性早幼粒細胞白血病的效果。方法 回顧性分析我院收治的急性早幼粒細胞白血病患者47例，所有患者均采用ATRA與ATO雙誘導治療，并與我院2000年1月～2005年12月收治的20例單用ATRA+化療的初治APL患者進行對比。結果 ①As2O3+ATRA+化療聯合治療組CR率為93.62%，對照組CR率為80%；②聯合治療組凝血指標恢復時間為（5.5±2.0），對照組凝血指標恢復時間為（9.4±4.2）d；③聯合治療組在肝功能異常方面發生率高于對照組，而兩組患者在胃腸道反應、頭痛、肌肉疼痛發生率方面無差異。結論 雙誘導治療急性早幼粒細胞白血病具有更高的完全緩解率、無嚴重的不良反應發生、能較快的改善凝血功能。

關鍵詞：全反式維甲酸；亞砷酸；雙誘導化療；急性早幼粒細胞白血病；療效

急性早幼粒細胞白血病（acute promyeloeytic leukemia，APL） 是一種具有特異性染色體易位的急性白血病，由于其特殊的發病機制及誘導分化治療方法的可行性，該病治療研究成為世界腫瘤治療的研究熱點。目前全反式維甲酸（ATRA）與三氧化二砷（As2O3）作為治療的主流藥物應用于APL，使APL患者獲得了較高的緩解率。As2O3是否能與ATRA 聯合治療APL的問題，目前體外研究結果尚不一致[1，2]，但動物實驗顯示二者聯合應用具有協同作用[3]，二者在臨床應用中能否進一步提高療效，是否會增加不良反應，越來越引起研究者的關注。2006年1月～2012年12月，我院采用ATRA與As2O3雙誘導化療治療47例急性早幼粒細胞白血病患者，臨床效果較為滿意，現報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料 我院2006年1月～2012年12月收治的急性早幼粒細胞白血病患者47例，按照《白血病診斷及療效標準》[4]中相關診斷標準，經骨髓涂片細胞學檢查及組織化療染色檢查，經細胞遺傳學和分子生物學檢查證實有t（15；17）染色體易位和PML/RARA融合基因確診為急性早幼粒細胞白血病，其中男29例，女18例，中位年齡33歲（年齡16～54歲），排除合并有嚴重心肝腎功能損害者。對照組（ATRA組）為2000年～2005年入院的初治M3患者20例，男14例，女6例；中位年齡30（18～45歲），12例患者檢測了PML/RARα融合基因。

1.2方法 聯合治療組給ATRA 10mg，3次/d口服，聯合ATO，10mg/d，靜脈滴注。雙誘導第3d加蒽環類抗生素，直至完全緩解（CR）。患者緩解后治療時，第1個月給予患者DA方案進行化療；第2個月使用ATO 10mg/d靜滴，共28d；第3個月使用甲氨蝶呤 15mg靜滴，且1次/w；第4個月使用ATRA 10mg/次，分為3次/d口服。所有患者均在緩解后常規進行中樞神經系統預防，具體為甲氨蝶呤 10mg+阿糖胞苷50mg+地塞米松 5mg 鞘內注射，一共鞘內注射 4～6次；按照以上方案進行交替治療，以4個月為1個周期，共治療3～4個周期。對照組采用ATRA+化療進行誘導，并輔以化療及ATRA交替進行鞏固治療。

1.3實驗室檢測 所有患者均于治療后28～30d檢測骨髓形態及PML/RARA融合基因監測；所有患者于治療過程中均定期監測血常規、凝血分析、肝腎功能、電解質分析。

1.4療效判定標準 根據《白血病診斷及療效標準》進行療效判定

1.5統計學處理 采用歷史性對照研究， 計量資料采用t檢驗。

2結果

2.1臨床效果 47例聯合治療組患者44例達到CR，CR率為93.62%；獲CR所需時間16～40d，平均時間（26.3±2.7）d，44例CR患者之中，41例患者生存至今均為持續CR（CCR）狀態，生存時間為9～57個月。20例對照組患者16例達到CR，CR率為80%，獲CR所需時間為25～50d，CR中位時間為（33±6.4）d，聯合治療組達CR中位時間明顯短于對照組（P<0.05）。

2.2微小殘留病檢測 47例患者接受PML/RARA融合基因檢測者，鞏固化療結束時44例均轉為陰性，隨訪至今均為陰性。對照組有4例測微小殘留病變亦仍為陽性。

2.3凝血指標恢復 聯合治療組32例患者均有凝血指標不同程度的異常，表現為D-二聚體、FDP增高、凝血酶原時間（PT）、部分凝血活酶時間（APTT）延長、纖維蛋白原（ FIB）降低，經砷劑、ATRA 聯合治療后，除PML/RARA融合基因陰性1例凝血功能未恢復外，其余均于（5.5±2.0）d所有凝血指標恢復正常。對照組16例亦均有凝血指標異常（FDP異常、APTT、PT、FIB異常），10例于治療后（9.4±4.2）d所有凝血指標恢復正常。聯合治療組凝血指標的恢復明顯早于對照組（P<0.05），具顯著統計學意義。

2.4不良反應 聯合治療組47例， 20例發生肝功能異常，肝功能異常發生率為42.6%，但均經過積極護肝治療好轉，對照組20例例患者有4例發生肝功能異常，肝功能異常發生率為20%；兩組患者在胃腸道反應、頭痛、肌肉疼痛方面發生率無差異。

3討論

APL其發病機制是因染色體易位而導致PML-RARα融合基因的形成，從而干擾ATRA作用信號的傳導，使ATRA活性受到抑制[5]。我國瑞金醫院最早采用ATRA治療APL取得較為顯著的臨床效果，其CR率達到70%～95%，但單用ATRA治療急性早幼粒細胞白血病CR持續時間比較短暫，還可能會使患者白細胞計數出現分化綜合征。As2O3為治療急性早幼粒細胞白血病的常用藥物，臨床研究發現，復發和難治性急性早幼粒細胞白血病疾病患者在通過As2O3誘導治療后可獲得CR[6]，是治療復發急性早幼粒細胞白血病的最有效藥物之一，且治療過程中不良事件發生率較低。

國內有臨床研究發現，ATRA可以促使ATO誘導的細胞凋亡， 提示ATO與ATRA可以通過不同作用機制進行誘導急性早幼粒細胞白血病細胞分化、凋亡，為雙誘導化療治療急性早幼粒細胞白血病提供了理論上的依據。我們應用ATRA聯合As2O3治療APL的研究結果表明：兩藥聯合應用可以取得93.62%的CR率，與國內報導的94.4%的CR率類似[7]。兩組達CR平均時間分別（26.3±2.7）d和（33±6.4）d，兩組比較差異具有統計學意義（P<0.05） 。臨床經驗表明：在急性白血病的誘導化療中，縮短達到CR的時間，不僅是APL而且是所有急性白血病治療的關鍵，因為誘導治療獲得CR的時間越短，其后接受強化治療獲得持續CR的時間就越長，長期無病生存率就越高。由此可見，誘導治療縮短獲得CR的時間是治療急性白血病的最關鍵的一步。

本研究結果還表明：聯合治療組較對照組能更快地糾正APL的出凝血異常，兩組治療前的凝血參數異常無明顯差異，但聯合治療組治療第5d，APL的凝血異常已得到糾正，而對照組凝血參數異常第10d才恢復正常。而且聯合治療組輸注冰凍血漿、冷沉淀物和血小板的數量較對照組明顯減少。兩組比較，差異有顯著性（P<0.05）。研究發現APL在治療前存在血小板激活，抗凝物質消耗以及抗凝血和纖溶系統的激活，ATRA和As2O3治療均能下調APL細胞溶解產生的組織因子的表達，明顯地抑制凝血，大大降低APL的早期出血死亡率[8]。因此，兩藥聯合治療能快速糾正APL的出凝血異常，為APL的后續治療贏得了寶貴時間，間接或直接提高了APL治療效果。

由于砷劑可引起肝腎損害等毒副反應，使人們把它常規應用有所顧慮， 本文觀察到聯合治療組肝功能異常、發生率確實高于對照組， 但這些都是輕度一過性異常， 停用砷劑或對癥處理后即消失。兩組患者在胃腸道反應、頭痛、肌肉疼痛方面發生率無差異。

綜上所述，亞砷酸聯合全反氏維甲酸雙誘導化療治療APL具有更高的CR率，而且縮短了達CR時間，更快的改善凝血功能異常，不良反應輕微，均可以耐受，其遠期副作用需要進一步觀察。

參考文獻：

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編輯/申磊