血管緊張素系統對心室重構的影響

1心室重構

慢性充血性心力衰竭（心衰，chronic or congestive heart failure）是各種嚴重心臟疾病終末階段所表現出來的一種臨床綜合征，其病情復雜，預后不良。研究表明心衰發生、發展的根本原因與心室重構有關[1]。心肌肥厚、心室重構不僅被認為是心力衰竭的特征，同時也是決定心力衰竭發病率，病程進展和死亡率的主要因素。

心室重構是指心肌梗死后，左心室經過一系列分子層面、細胞層面和細胞外反應的重構過程，最后造成心室形態結構的改變，其中最主要的組織病理學改變是心肌細胞形態的改變和數量的減少，以及心肌間質成分和含量的變化，主要表現為非梗死區心肌細胞肥大、成纖維細胞增殖、膠原組織增生[2]。心室重構可降低心肌的順應性，增加心肌的僵硬度，導致心律失常及心力衰竭等 。心室重構可明顯影響心臟的功能，常繼發于心肌梗死等疾病。在心衰發生、發展的全過程始終伴隨著心室重構，它不僅是在心肌細胞形態的改變，而且是心肌基因組織表達、分子、細胞和間質的改變，在臨床上表現為心臟大小和功能的改變。

2血管緊張素系統

研究表明，血管緊張素系統對心室重構的發生發展存在密切關系。血管緊張素系統主要成分包括血管緊張素（Angiotensin，Ang）、血管緊張素I（Angiotensin I， AngI）和血管緊張素II（AngiotensinII， AngII）。腎素將肝臟分泌的血管緊張素原酶切成血管緊張素I（Ang I），然后肺分泌的血管緊張素轉化酶（angiotensin-converting enzyme，AEC）催化Ang I生成血管緊張素II（Ang II）。Ang II是血管緊張素系統的主要效應蛋白，是強大的縮血管物質，它通過ATl或AT2受體調節水鈉平衡，起到穩定機體內環境的作用，這是血管緊張素系統的中心環節和作用的關鍵。近年來發現了ACE的一個重要同源酶-ACE2[3，4]，這為血管緊張素系統增添了新成員，雖然兩者的催化區序列相似，但功能卻有很大不同。ACE2可能對血管緊張素系統系統起負向調節作用[3]。心臟中的Ang II經ACE 途徑的生成量只占30%左右， 其余的70%源于非ACE 途徑， 其中主要是糜酶途徑。因此短期應用血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI） 可使Ang II 水平下降， 而長期應用則使血漿Ang II 回到治療前水平甚至更高[4]。

3血管緊張素系統系統在心室重構中的作用

心室重構的病理過程中影響因素較多，包括原發性心肌舒縮功能障礙和可增加心臟前后負荷的機械因素等。近年來研究表明神經內分泌調節失衡在心衰發展過程中起重要作用，其中血管緊張素系統對心室重構的發生發展有著密切的關系。

4 AngII 的心室肥厚機制

心室肥厚是心室對壓力負荷過重或缺氧的一種適應性反應， 當心肌的各種構成成分發生非均一性增生時， 這個代償就是病理性的， 心肌間質的纖維化是它的突出表現。AngII作為血管緊張素系統系統的效應分子，具有誘導心肌纖維化的作用。人心肌間質成纖維細胞有血管緊張素II-1型（ angiotensinII type 1，AT 1） 受體分布。體外研究表明， 高于10-8mol/L的AngⅡ可劑量依賴性地促進間質成纖維細胞分化、增殖及細胞外基質分泌， 并且低于降壓劑量的AT 1受體阻斷劑losartan即可抑制心肌間質纖維化的發生[5]。

AngⅡ致心肌纖維化作用機制有以下三種：

4.1促進成纖維細胞纖維化相關基因的表達 增加細胞核原癌基因（c-fos，c-jun）和血小板源生長因子的表達，導致許多生長因子的表達，增加心肌蛋白質合成。初纖維化相關癌基因表達增強將導致心肌間質纖維化與心臟表型的\"胎心化\"[6]。胎心化是指肥厚心肌收縮蛋白的基因表達異常，類似于胎兒表型，由于這類心肌細胞的壽命縮短，將進一步加重心功能障礙。初期，這種心肌肥大可以增強心肌的整體收縮力，其代償作用可在一定時期內穩定維持。如果病因未去除，心肌肥大會出現不平衡生長，導致冠脈微循環能量利用發生障礙，最終發生心肌收縮功能障礙。

4.2調節細胞因子網絡 研究表明基質金屬蛋白酶家族可能參與了心力衰竭后細胞外基質（extracellularmatrix，ECM）重構的過程，金屬蛋白酶家族調節的基質沉積和降解的變化可引起心肌ECM失調，即失代償的心肌間質重塑，從而引起心肌纖維化和心室擴張，導致心功能不全和心力衰竭的發生發展[7]。轉化生長因子（transforming growth factor， TGF）-β調控金屬蛋白酶家族及組織金屬蛋白酶抑制劑的表達。TGF-β是最重要的一種與肺間質纖維化相關的細胞因子，其調控機制為：當機體處于化學性或生物性損傷時，其活性上調；進而抑制免疫應答，合成細胞外基質并使基質沉積，導致纖維化[8]。AngⅡ可明顯增強TGF-β的表達，給予AT1受體拮抗劑Losartan 后，則可抑制TGF-β的表達，使TGF-β的表達降低。

血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 可能是肺纖維化形成的促進因子之一[9]。研究發現AngII能促進腎小球系膜細胞VEGF mRNA 的表達，并具有一定的劑量依賴性。在實驗中可檢測到細胞培養上清液中VEGF 濃度的相應增加，并且該作用可被預先給予的Losartan 阻斷， 表明AngII是通過其1 型受體促進VEGF 的基因表達。

4.3刺激醛固酮的釋放，引起細胞間質的增生，加重心室重構 醛固酮（Aldosterone，ALD）是一種鹽皮質激素，是腎上腺皮質球狀帶合成并分泌的類固醇激素，具有調節鈉、鉀代謝及水鈉平衡作用。目前已證實心肌組織中ALD有兩個來源，①經典的腎素-血管緊張素-醛固酮系統，②心臟存在獨立的腎素-血管緊張素-醛固酮系統，能夠自身合成ALD[10]。此外，研究表明梗死心肌可以產生ALD。醛固酮有促進成纖維細胞增殖的作用，促進膠原合成增加和心肌纖維化， 損傷大動脈順應性，誘發室性心律失常，因而循環和局部醛固酮合成增加被認為是心血管疾病新的危險因素[11]。有研究表明在心肌梗死的急性期心臟還可主動攝取ALD，從而誘發心室重構[12]。應用血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的過程后，血漿ALD水平在短期內下降，長期治療后卻會仍然升高，即ALD逃逸現象。

醛固酮被認為是促進心室重構的主要因素之一，其中醛固酮最重要的心臟作用之一是誘發心肌纖維化（myocardialfibrosis， MF）繼而引發心肌泵功能損害[13]。動物實驗中醛固酮可誘發心臟纖維化，并且基礎和臨床研究都表明，醛固酮拮抗劑可減少心肌間質膠原的形成、聚積，逆轉心室重構，從而保護和改善心功能。

研究證實AngII和ALD呈正相關。這就提示AngII可刺激醛固酮的釋放，引起細胞間質的增生，加重心室重構。研究顯示AngII引起心臟間質纖維化主要由醛固酮介導。

綜上所述，血管緊張素系統系統在心室重構中發揮著重要的作用。由于心室重構是心衰發生發展的基本機制，因此深入研究血管緊張素系統系統促進心室重構的具體機制具有重要的意義。

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編輯/申磊