梅毒螺旋體耐藥機制的研究

摘要：目前梅毒的治療上首選青霉素，且治療梅毒非常有效，目前國內外尚無關于梅毒對青霉素耐藥的報道。但由于青霉素存在藥物過敏等問題，使青霉素使用受限。臨床上常選用大環內酯類、四環素類和第三代頭孢菌素作為替代治療法。梅毒螺旋體對各類替代藥物的耐藥性與藥物的抗菌機制及某些梅毒螺旋體株型的基因突變有關。

關鍵詞：梅毒；大環內酯類；四環素類；頭孢類；耐藥機制

梅毒是由梅毒螺旋體（treponema pallidum，Tp）引起的一種慢性性傳播疾病，可損害人體幾乎所有臟器，還可明顯增加感染艾滋病的危險性[1]。由于青霉素存在藥物過敏等問題，使青霉素使用受限。目前常用于作為替代療法的抗生素種類有大環內酯類、四環素類和第三代頭孢菌素類。美國疾病控制中心（USCDC）2010年梅毒治療指南[2]推薦使用多西環素、四環素、阿奇霉素、頭孢曲松治療對芐星青霉素過敏的非妊娠梅毒。目前這類藥物的廣泛耐藥給梅毒患者的治療帶來了巨大挑戰。

1青霉素療法的局限性

19世紀 40年代ArnoId及Harris開始用青霉素治療梅毒，開創了梅毒治療的新時代，青霉素在治療梅毒上療效肯定，是各期梅毒治療的首選藥物。盡管青霉素治療梅毒失敗的報告并不罕見，但迄今為止尚無Tp對青霉素耐藥的記錄[3]。

1.1由于青霉素存在藥物過敏等問題使青霉素使用受限。青霉素報告過敏的發生率在10%左右[4]。

1.2并且大劑量深部注射帶來的不適癥狀會導致一定比例的患者不愿意接受注射治療。如英國一項研究表明，10%的被調查者在被診斷為梅毒后拒絕注射治療[5]。

1.3 另外，青霉素注射需要注射器械、判斷皮試結果的醫務人員和相應的急救藥物，這些必要條件使青霉素治療受到一定程度的限制。

1.4目前關于青霉素過敏患者的處理方法有兩種：①使用其他替代藥物，如多西環素或四環素，但這些藥物療效不穩定或較差，因療程較長而依從性較差，且不能用于妊娠梅毒的治療；②進行青霉素脫敏，尤其適用于妊娠梅毒。

2青霉素過敏的替代治療藥物的耐藥現狀

臨床上常選用大環內酯類、四環素類和第三代頭孢菌素作為替代治療法。梅毒螺旋體對各類替代藥物的耐藥性與藥物的抗菌機制及某些梅毒螺旋體株型的基因突變有關。

2.1大環內酯類 該類抗生素因結構中均具有大環內酯而得名，常用的包括紅霉素、阿奇霉素和螺旋霉素等。大環類內酯抗生素抗菌機制是通過可逆結合細菌50S核糖體亞單位上的23S rRNA從而抑制細菌蛋白質的合成。而阿奇霉素與紅霉素相比，具有藥物半衰期較長及口服方便（2g/d，頓服）的優點，20世紀90年代初期被美國食品藥品管理局批準用于臨床[6]。2002～2003年首先在美國舊金山男男性接觸者（men who have sex with men，MSM）中發現Tp對阿奇霉素耐藥的報道[7]。之后在英國、加拿大等國也出現了Tp對阿奇霉素耐藥的報道。

對大環內酯類抗生素耐藥通常與通過突變或甲基化改變靶點位置（如23s rRNA第V區的肽基轉移酶區域）有關[8]。在上海對38例一期梅毒患者的研究中發現，大環內酯類抗生素耐藥率為100%，耐藥菌株主要以14f為主，占總數的79%[9]。Roberts發現，抗生素包括大環內酯類抗生素的獲得性耐藥主要與水平基因的轉運相關，轉運主要靠質粒、噬菌體和轉座子等轉運因子來完成。Vester和Douthwaite通過分子生物學方法，證明了這類抗生素的耐藥是由梅毒螺旋體的23S rRNA的轉肽酶發生點突變、通道改變或甲基化所致，而梅毒螺旋體SSl4株恰恰存在23S rRNA基因的A2058位點堿基發生A-G的突變。

2.2四環素類抗生素 主要通過與核糖30A位S亞基的特異性結合，阻止氨基酚 tRNA進入 A位，抑制細菌蛋白質合成而發揮作用。目前常用的有四環素、多西環素和米諾環素等。美國CDC的性病防治指南仍推薦把四環素類作為治療青霉素過敏的梅毒患者的首選替代療法。

2.3第三代頭孢菌素類 是β內酰胺類抗生素中的7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）的衍生物，其作用機制主要是作用于細菌菌體內的轉肽酶（青霉素結合蛋白）破壞細菌的細胞壁而殺菌。第三代頭孢菌素類：常用的三代頭孢包括頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢噻甲羧肟等。頭孢曲松是不經腸道吸收的抗生素，肌內注射時生物利用度為100%，血藥濃度高，半衰期約8h，對梅毒螺旋體有殺滅作用，故被美國CDC推薦用于對青霉素過敏的梅毒患者。Zapun等研究發現，細菌對青霉素的耐藥機制包括：產生β-內酰胺酶，同源重組青霉素結合蛋白，改變孔蛋白的結構和數量，降低青霉素的滲透性等。所幸的是通過對梅毒螺旋體基因序列的研究發現其無典型的β-內酰胺酶且缺乏質粒、噬菌體和轉位子，未出現對頭孢菌素類耐藥。但頭孢菌素和青霉素之間存在大約10%的交叉過敏反應，因此確定對青霉素過敏的梅毒患者，使用頭孢曲松應當謹慎。

梅毒在全球持續存在，耐藥問題日趨嚴重，合理選用抗生素治療、密切監測耐藥、研發新的治療方法、加強對Tp逃避宿主免疫機制的研究早日研發出梅毒疫苗等對全人類來說是非常必要的。

參考文獻：

[1]道格拉斯J J.Penicillin治療梅毒：清除土地[J].JAM影子，2009，301（7）：769，301.

[2]疾病控制和預防中心（CDC）.Sexually傳播疾病Treatm ent指南，2010[J].M R W、2010、59（R R 12）：26-38.

[3]Workowski KA，伯曼S.Sexually傳播疾病治療指南，2010[J].M WR Recomm代表2010，59（RR-12）：110.

[4]Hook EW 3rd，馬丁DH，史蒂芬J，等.隨機、比較試驗研究阿奇霉素與芐星青霉素G peniciIlin早期梅毒的治療[J].性Transm Dis，2002，29（8）：486-490.

[5]Chauhan M，Serisha B，sallkar KN，et al.Audit使用芐星青霉素、后處理梅毒血清學和合作伙伴通知患者早期感染梅毒[J].Int J性病艾滋病，2006，17（3）：200-202.

[6]Katz KA， Klansner JD. Azithromycin耐密螺旋體pallidum.Curr感染Dis，2008.21（1）：83-91.

[7]疾病控制和預防中心（CDC）阿奇霉素治療失敗在梅毒infections-San弗朗西斯科，Caiiformia 2002-2003[J].MMWR，2004，53（9）：197.

[8]羅伯茨Mc.update macrolide-lincosamide-streptogramin，ketolide，和oxazolidinone抗性基因[J]FEMs Micmbiol總裁，2008，282（2）：147-159.

[9]Martin IE，Gu W，YangY，et al.Macrolide阻力和分子typesof梅毒螺旋體引起主要梅毒在上海[J].中國體感染，2009，49：515-521.

編輯/孫杰