老年性癡呆與中樞神經(jīng)遞質(zhì)的關(guān)系研究

摘要：老年性癡呆亦稱阿爾茨海默病是一種老年神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病， 近年來大量實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)老年性癡呆的發(fā)病與神經(jīng)遞質(zhì)的異常代謝有關(guān)，其中關(guān)系較為肯定的有乙酰膽堿、單胺類、氨基酸類和神經(jīng)肽類。本文對近年相關(guān)的研究進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：老年性癡呆；記憶；神經(jīng)遞質(zhì)

老年性癡呆（senile dementia）亦稱阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD），是一種老年神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床上是隱襲起病、緩慢進(jìn)展、逐漸加重的癡呆；病理上，以神經(jīng)炎性斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié)、神經(jīng)元丟失及淀粉樣血管病等為特征[1]。本病的病因和發(fā)病機(jī)制至今未明，目前普遍認(rèn)為是多因素致病的過程，近年來大量實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)老年性癡呆的發(fā)病與神經(jīng)遞質(zhì)的異常代謝有關(guān)，其中關(guān)系較為肯定的有乙酰膽堿、單胺類、氨基酸類和神經(jīng)肽類。筆者將從這幾個(gè)方面對近年的研究進(jìn)行綜述。

1 膽堿能系統(tǒng)

以往臨床研究工作表明阿爾茨海默病（AD）患者的學(xué)習(xí)和記憶能力喪失與新皮質(zhì)膽堿能通路功能的降低有密切關(guān)系。Bulbring等（1941）首先檢測了刺激外周神經(jīng)引起的脊髓內(nèi)ACh含量的變化，隨后又有研究者陸續(xù)測定認(rèn)知活動(dòng)過程中皮層內(nèi)ACh的改變，尤其是隨著微透析等檢測技術(shù)的發(fā)展，研究清醒、自由活動(dòng)動(dòng)物認(rèn)知過程中的腦內(nèi)ACh動(dòng)態(tài)變化已經(jīng)成為可能。結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)機(jī)體需要對新刺激（獎(jiǎng)賞或懲罰）進(jìn)行分析時(shí)，基底前腦膽堿能神經(jīng)元被激活，皮層、海馬等腦區(qū)內(nèi)ACh的釋放隨著學(xué)習(xí)與記憶、注意、自發(fā)活動(dòng)、探究行為等認(rèn)知活動(dòng)而發(fā)生改變[2]。沈維高等發(fā)現(xiàn)具有空間辨別性學(xué)習(xí)記憶能力的老年大鼠海馬ACh含量和ACh能纖維的密度均比照組增加（P<0.05），證實(shí)中樞ACh參與空間辨別性學(xué)習(xí)記憶的過程，并與記憶的鞏固有關(guān)[3]。

2 單胺類

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)主要包括5-羥色胺、去甲腎上腺素通路和多巴胺等介質(zhì)，它們在學(xué)習(xí)和記憶中的作用復(fù)雜，并且與睡眠和覺醒的維持有關(guān)。張東麗等發(fā)現(xiàn)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)在presenilins雙基因敲除的小鼠前腦各區(qū)域中的水平均發(fā)生了隨齡化的變化[4]。宋景貴等對50例老年性癡呆（SD）患者和48例正常人（對照組）分別進(jìn)行事件相關(guān)電位（ERP）、探究性眼動(dòng)分析（EEM）和血漿單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平的測定，發(fā)現(xiàn)SD患者認(rèn)知障礙和血漿單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平下降間存在相關(guān)性[5]。5-羥色胺作為上行激活系統(tǒng)的重要組成部分，可調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)和記憶，對南昌地區(qū)≥60歲的AD患者進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，非AD人群的5-羥色胺的含量明顯高于AD患者[6]。去甲腎上腺素主要位于低位腦干，其是中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、腦橋的藍(lán)斑以及延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，與維持覺醒狀態(tài)有關(guān)?；淄鈧?cè)杏仁核是去甲腎上腺素活性的關(guān)鍵位點(diǎn)， 從基底外側(cè)杏仁核直接注入去甲腎上腺素也可增強(qiáng)記憶， 而破壞基底外側(cè)杏仁核或注入B 受體拮抗劑可阻斷記憶的鞏固[7]。

3 氨基酸類

氨基酸類的神經(jīng)遞質(zhì)包括抑制性神經(jīng)遞質(zhì)和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。國內(nèi)外多項(xiàng)研究證實(shí)大鼠衰老過程中其海馬、皮層、小腦、紋狀體某些氨基酸發(fā)生了變化，這種變化可能與學(xué)習(xí)記憶過程的下降密切相關(guān)[8-10]。同時(shí)有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)氧化損傷型類AD大鼠模型腦組織中的Glu含量及NRla、NR2a mRNA水平與健康對照組大鼠比較顯著增高[11]。景洪江發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充谷氨酰胺后，大鼠的主動(dòng)回避反應(yīng)率顯著增加，被動(dòng)逃避時(shí)間縮短，腦中谷氨酸、天門冬氧酸Gln、精氨酸含量顯著增高[12]。Getova發(fā)現(xiàn)應(yīng)用GABAb受體拮抗劑可明顯改善小鼠的學(xué)習(xí)記憶[13]。但另有研究發(fā)現(xiàn)GABA對記憶有改善和促進(jìn)作用，柯尊記等通過檢測大鼠海馬GABA能神經(jīng)元數(shù)量變化，觀察到老年記憶正常和損害組海馬本部各區(qū)的GABA能神經(jīng)元均較年輕組明顯減少。齒狀回分子層的GABA陽性神經(jīng)元的數(shù)量僅在老年學(xué)習(xí)記憶損害組明顯減少，提示老年學(xué)習(xí)記憶能力減退可能與齒狀回分子層的GABA能神經(jīng)元丟先有關(guān)[14]。

4 神經(jīng)肽類

肽類介質(zhì)是包括激素在內(nèi)的一類作用極為廣泛的物質(zhì)，與學(xué)習(xí)和記憶的關(guān)系引起近年來的關(guān)注。研究表明腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素可明顯提高被動(dòng)回避行為的記憶力，大鼠腦室內(nèi)微量注射腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素能顯著改善記憶的保持[15]。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子在Meynert基底核內(nèi)可損害大鼠的空間辨別性學(xué)習(xí)能力和記憶的鞏固[16]。神經(jīng)肽Y作為神經(jīng)調(diào)節(jié)因子廣泛地分布在中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)，對機(jī)體的學(xué)習(xí)記憶具有調(diào)節(jié)作用。運(yùn)動(dòng)可通過調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)神經(jīng)肽Y的變化來調(diào)節(jié)機(jī)體的學(xué)習(xí)記憶能力[17]。研究發(fā)現(xiàn)甘丙肽的過度表達(dá)破壞了學(xué)習(xí)記憶相關(guān)部位去甲腎上腺素、5-羥色胺和乙酰膽堿的平衡，使學(xué)習(xí)記憶功能處于病理狀態(tài)，在阿爾茨海默病中，圍繞Meynert基底核和斜角帶核膽堿能神經(jīng)元周圍甘丙肽纖維和終末數(shù)量大大增加[18]。血管活性腸肽（Vasoactive Intestinal Peptide，VIP）主要由肽類神經(jīng)元分泌，早在1984年，Arai H等對AD患者進(jìn)行放免測定就發(fā)現(xiàn)VIP在AD患者的大腦皮層中分泌減少。錢會(huì)男等發(fā)現(xiàn)脾虛模型大鼠學(xué)習(xí)記憶及腦內(nèi)對學(xué)習(xí)記憶有促進(jìn)和增強(qiáng)作用的VIP明顯下降[19]。

近年來大量的研究證實(shí)中樞神經(jīng)遞質(zhì)的異常與老年性癡呆的發(fā)病有關(guān)，但它們的作用機(jī)制仍然不明確，一種神經(jīng)遞質(zhì)可能單獨(dú)對記憶、癡呆的發(fā)病發(fā)展產(chǎn)生影響，但更多的可能是它們之間存在著互相促進(jìn)或抑制作用，其明確的機(jī)制尚待進(jìn)一步研究證實(shí)。

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