頸動脈粥樣硬化斑塊的發生與他汀藥物治療的進展綜述

摘要：頸動脈血管壁硬化脆弱并形成裂縫是頸動脈粥樣硬化的主要發病原因，有些患者的動脈壁上會出現膽固醇以及粥樣血團的沉積，進而阻塞裂縫。然而，這種阻塞具有較強的盲目性，且阻塞作用會影響其他未出現裂縫的部位，進而影響血液的正常流動。

關鍵詞：動脈粥樣硬化斑塊；他汀藥物；研究進展

頸動脈是人體腦組織中最為核心的供血通路，頸動脈粥樣硬化斑塊（CAA）是導致患者發生缺血性腦血管病的主要危險因素，雖然CAA疾病自身無典型的臨床表現，但通常認為該疾病的發生與冠心病、腦血栓形成、腦梗死等心腦血管疾病之間存在直接聯系。他汀類藥物具有血栓抑制作用，有助于斑塊穩定性的提高，對CAA炎性反應產生有效的抑制作用，同時，能夠顯著改善患者的內皮功能，降低血脂水平，因而其對于頸動脈粥樣硬化斑塊具有一定的治療效果[1]。

1 頸動脈粥樣硬化發生和發展

醫學研究人員早在19世紀之初就對纖維斑塊與脂紋和動脈粥樣硬化之間的關系形成了一定的認識和了解。脂紋可能發生在兒童階段，是血管內膜上沉積脂質所導致的一種現象，這也是臨床醫學研究人員所一直認可的動脈粥樣硬化早期表現。成年人動脈中一般容易形成纖維斑塊，這也是臨床認可的進展期動脈粥樣硬化基本特征[2]。在患者動脈粥樣硬化疾病的發生和發展過程中，低密度脂蛋白（LDL） 和膽固醇等均具有非常重要的影響。但相關研究結果證實，單純脂質堆積并非患者出現粥樣硬化現象的唯一危險因素，動脈粥樣硬化疾病的發生和發展還會在一定程度上受到血管內皮功能減退以及炎癥反應等多種因素的影響。最近的醫學實驗結果證實，動脈粥樣硬化屬于炎癥性疾病的一種。動脈管壁局部炎癥平衡是控制粥樣硬化斑塊疾病發生和發展過程的主要因素[3]。內皮型一氧化氮（NO）合酶所發生的錯義突變是導致患者發生血管內皮炎癥反應以及損傷的主要危險因素。脂質介導炎癥反應的發生會導致脂質堆積成為斑塊，進而增加血管內膜厚度，提高平滑肌細胞的繁殖率，使血管表面損傷部位黏附大量的凝血物質、血小板和炎癥細胞，平滑肌細胞處出現較多的細胞分子，對巨噬細胞和炎性細胞產生刺激作用，同時，血管下會聚集大量的淋巴細胞以及氧化低密度脂蛋白（ox-LDL），并造成血管基質成分降解作用[4]。受到血流動力學因素的影響，頸動脈粥樣硬化常易發生在患者的動脈彎曲處、動脈分叉處以及動脈分支開口處等部位，且發生斑塊的部位受到剪切力降低等作用的影響，其血液的流動速度也會逐漸減緩[5]。

2 頸動脈粥樣硬化的臨床特征和分型

臨床實驗結果證實，冠狀動脈是頸動脈粥樣硬化的基礎來源，美國心臟病協會（AHA）率先將頸動脈粥樣硬化劃分為6種類型，主要包括：I型指的是動脈內膜上出現脂質沉積，主要表現為血管內膜等部位分散分布的泡沫細胞，其主要來源為巨噬細胞刺激影響下所產生的巨噬細胞吞噬脂質[6]；II型指的是肉眼觀察可見的脂紋，主要由含有脂質的平滑肌細胞和多層的泡沫細胞所共同構成；III型病變屬于II型與IV型之間的過渡，一方面表現為II型病變的基本特征，另一方面，還會誘發內膜平滑肌細胞的斷裂，產生細胞外的脂滴聚積；IV型病變臨床上也稱為粥瘤，指的是細胞外堆積大量的脂滴并形成較大體積的脂質核心[7]。V型病變指的是在較大體積脂質核心的基礎上，還會形成一個厚度較大的纖維帽，并向管腔部位凸出[8]。V型病變又包括幾種常見亞型，其中，Va也就是通常所說的纖維粥瘤，同時會形成較多的纖維結締組織與脂質核心，而Vb就是其他病變組織結構或脂質核心鈣化所形成的一種病變類型，Vc亞型是脂質含量較少但纖維組織含量較多病變演變而來的一種類型。從V型病變起，患者的動脈管腔會逐漸變窄，進而誘發血栓形成、出血和血管斷裂等問題，所以V型病變對于患者CAA的臨床診斷具有較高的參考價值[9]。

因為頸動脈粥樣硬化發病位置較強，因而超聲檢查的臨床檢出率較高，因此，部分臨床醫師提出，可根據超聲檢查的結果對患者進行病理分型，通常包括下述幾種類型：①混合斑：斑塊表面平整性較差，同時具有硬斑和軟斑的回聲特征；②硬斑：通常表現為鈣化灶與顯微組織，近似于周圍外膜組織中的纖維回聲，并伴有聲影和強回聲[10]；③軟斑：血管內膜下形成脂質的大量沉積，斑塊向管腔方向突出約1.8 mm，組織內存在較少的鈣鹽和纖維組織以及較多的脂質，檢查結果證實存在低至中等度回聲，且低于周圍外膜組織的纖維回聲，表面出現連續的纖維帽回聲[11]；④內膜增厚：但通常厚度不超過1.2mm；⑤扁平斑：血管內膜下存在脂質斑塊和脂質條紋，局部彌漫增厚或隆起，出現相似于內膜中層的低回聲；⑥內膜無增厚：即內膜厚度小于1.0mm[12]。

3 他汀類藥物治療頸動脈粥樣硬化的現狀和發展

他汀類藥物能夠生物合成膽固醇，進而逐步降低極低密度脂蛋白 （VLDL）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）在血管中的濃度，提高LDL的攝入量，降低血液的總膽固醇含量，對內源性膽固醇的合成產生抑制作用，同時抑制酶B-羥B-甲基戊二酰輔酶A （HMG-CoA）還原酶的影響[13-14]。另一方面，他汀類藥物還有助于斑塊穩定性的提高，改善炎癥反應的影響，增強斑塊表面纖維帽的穩定性，對膠原酶活性的提高產生抑制作用，使斑塊脂質核心中氧化LDL含量逐步降低，進而增強斑塊的穩定性[15-16]。

他汀類藥使斑塊消退的機理目前尚未完全明了，斑塊減小的可能機制主要有：①調脂效果。首先，LDL 的降低造成斑塊內外膽固醇的濃度梯度，有利于斑塊內脂質的清除，減少泡沫細胞的形成和 LDL-C 對內皮細胞的毒性；其次，HDL 的逆向轉運用，HDL 的分子質量小，能穿過動脈內膜，并在經過細胞膜時可作為游離膽固醇的合適接受體，將游離膽固醇攜帶出血管壁，返回肝臟降解。②其他生物學效應：首先，抗氧化作用；他汀類藥物可通過 HDL 抑制金屬離子介導的 LDL的氧化修飾，并具有攝取、貯存、轉運及清除過氧化脂的作用；其次，通過成熟膠原的牽引作用，使斑塊變得致密，從而起到穩定斑塊的作用。最后抑制巨噬細胞和淋巴細胞釋放炎性細胞因子。

綜上所述，動脈粥樣硬化屬于一種無法逆轉的疾病，而他汀類藥物的應用則有助于逆轉粥樣斑塊的形成過程，預防一、二級缺血性腦血管疾病的發生，且隨著近年來臨床上對于他汀類藥物研究的不斷深入，這類藥物在動脈粥樣硬化的臨床治療中必然會得到更加廣泛的應用。

參考文獻：

[1]何熹延，何吟綿，婁彬，等.他汀類藥物在心腦血管疾病中應用進展[J].臨床薈萃，2004，19（1）：48-51.

[2]劉玉昊，王晶，王旭，等.瑞舒伐他汀治療經動脈粥樣硬化斑塊的臨床研究[J].現代生物醫學進展，2012，12（1）：123-124.

[3]王海艷，郝玉明，李濤，等.冠心病患者周圍動脈內膜-中層厚度的研究[J].中國心血管病雜志，2004，9（4）：282-285.

[4]段勝杰，李昆屯，任旭，等.立普妥治療40例頸動脈粥樣硬化斑塊的臨床觀察[J].長治醫學院學報，2009，23（2）：114-115.

[5]宋軍，吳愛峰，王德帥，等.他汀類藥物穩定動脈粥樣硬化斑塊的作用與機制[J].中國實用醫藥，2007，2（2）：63-64.

[6]張瑋，王世民.頸動脈粥樣硬化的超聲診斷及其臨床意義[J].國際腦血管病雜志，2006，14（2）：128-131.

[7]姜秀龍，張旭，雷慧欣，等. 阿托伐他汀對頸動脈粥樣硬化斑塊患者血漿高敏C反應蛋白的影響[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2010，1（2）：122-123.

[8]耿亞蘭，鄭江歡，寧麗浩.辛伐他汀對短暫性腦缺血發作患者頸動脈粥樣硬化斑塊和血脂的影響[J].貴州省醫學會第八屆神經病學年會論文集，2010，10（15）：23-24.

[9]馮亞麗.阿托伐他汀治療頸動脈粥樣硬化斑塊的效果研究[J].中國實用醫刊，2012，1（23）：25-26.

[10]周銳.阿托伐他汀鈣治療頸動脈粥樣硬化療效觀察[J].中國實用神經疾病雜志，2010，13（2）：330-332.

[11]張新顏，張建平，方巖.阿托伐他汀治療腦梗死患者頸動脈粥樣硬化斑塊的臨床研究[J].中國實用神經疾病雜志，2007，10（2）：13-14.

[12]李鳳莉，張麗娜.高血壓患者頸動脈粥樣硬化斑塊發生率的臨床分析[J].中國現代醫生，2009，47（1）：26-28.

[13]李丹丹.辛伐他汀治療頸動脈粥樣硬化斑塊220例臨床觀察[J].醫藥前沿，2012，1（31）：233-234.

[14]杜瑞雪.瑞舒伐他汀對頸動脈粥樣硬化斑塊的影響及抗炎作用[J].中國人民解放軍軍醫進修學院，2010，1（1）：520-521.

[15]嚴鵬科，廖瑞芳，楊永宗.普羅布考對巨噬細胞分泌基質金屬蛋白酶9的抑制作用 [J].中國動脈硬化雜志，2003，11：199-202.

[16]高慶春，黃如訓.頸動脈粥樣硬化超聲檢查的新進展[J].國外醫學腦血管疾病分冊， 2001，9（5）：291-294.編輯/劉小燕