胡椒堿的合成工藝優(yōu)化

劉同星，劉倩雯，王麗梅，李建發(fā)

（天津理工大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，天津 300384）

胡椒堿的合成工藝優(yōu)化

劉同星，劉倩雯，王麗梅，李建發(fā)

（天津理工大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，天津 300384）

介紹了胡椒堿合成路線的一條優(yōu)化工藝，其中氨解反應(yīng)采用三乙胺作為催化劑，反應(yīng)收率由原來的2.37%提高到18%，反應(yīng)時(shí)間由原來的40 h縮短為18 h。合成胡椒堿中氨解反應(yīng)的最佳反應(yīng)條件為：依次加入0.5 g甲醇鈉、25 mL甲醇、1.0 g胡椒酸甲酯、3.44 g哌啶、0.73 g三乙胺于反應(yīng)器中，80 ℃回流18 h。

胡椒堿；合成；優(yōu)化；三乙胺

胡椒堿是一種廣譜抗驚厥藥，目前其主要用于各類藥物的添加劑，具有促進(jìn)藥物吸收、提高藥物效用的功能，還具有解熱、抗菌、抗炎、抗抑郁、抗腫瘤作用。在臨床應(yīng)用中，胡椒堿主要用于消炎，治療腸胃病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、跌打損傷以及神經(jīng)性鎮(zhèn)痛等疾病[1]。另外，胡椒堿還具有強(qiáng)大的戒毒和鎮(zhèn)痛效果，幾乎對(duì)所有毒癮都有戒毒作用。

目前胡椒堿的的制備方法主要采用植物提取法。包括：利用相似相容原理的有機(jī)溶劑提取法；胡椒堿轉(zhuǎn)化為溶解度高的胡椒堿鹽的酸水提取法；避免高溫高壓對(duì)有效成分破壞的超聲波輔助有機(jī)溶劑提取法；時(shí)間短提取率高的微波輔助有機(jī)溶劑提取法[2]。但是，提取法制備胡椒堿收率較低，而且還受到原料黑胡椒的限制。目前合成法制備胡椒堿是其制備方法的研究方向。胡椒堿的合成有三條路線：（1）Chandrasekhar[3]提出，由溴代胡椒環(huán)制備格式試劑，再與腙通過格式反應(yīng)合成胡椒堿。該路線原料價(jià)格低廉易得，但是格式反應(yīng)操作要求高，產(chǎn)率較低；（2）使用相轉(zhuǎn)移催化劑催化胡椒醛與N-巴豆酰哌啶生成胡椒堿，美國專利(US4209446)提出可以使用季銨鹽催化胡椒醛合成胡椒堿[4]。Dehmlow[5]等在上述專利的基礎(chǔ)上提出使用季銨鹽365作為催化劑，獲得了較高的胡椒堿產(chǎn)率。Cabre[6]等人提出使用BOPDC作為催化劑可以獲得100%的催化收率，雖然文獻(xiàn)報(bào)道的產(chǎn)率較高，但是所使用相轉(zhuǎn)移催化劑價(jià)格昂貴，不適用于工業(yè)生產(chǎn)；（3）由溴代巴豆酸甲酯和亞磷酸三乙酯生成磷葉立德，再與胡椒醛發(fā)生wittig-horner反應(yīng)合成胡椒堿。Grewe[7]和Olsen[8]分別開展了該合成方法的研究。該方法相對(duì)前兩種方法而言，易于操作，原料價(jià)格適中，但是產(chǎn)率較低。本文針對(duì)方法（3）進(jìn)行了改進(jìn)，其主要特征為：使用三乙胺作為催化劑來提高最后一步氨解反應(yīng)的收率，并使該步反應(yīng)時(shí)間大幅度縮短，單步收率達(dá)到18%。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑及儀器

胡椒環(huán)（AR），乙醛酸（40%水溶液），亞磷酸三乙酯（AR），溴代巴豆酸甲酯（AR），甲醇鈉（AR），甲醇（AR），三乙胺（AR），四氫呋喃（AR），哌啶（AR）。

Nicolet Avater 370傅立葉變換紅外光譜儀，Bruker-400 MHz超導(dǎo)傅里葉核磁共振波譜儀，Xevo G2 Q-Tof高分辨質(zhì)譜儀。

1.2 實(shí)驗(yàn)

1.2.1 合成路線（圖1）

圖1 胡椒堿的合成路線Fig.1 The synthesis of piperine

1.2.2 合成步驟

于100 mL燒杯中加入7.47 g 40%的乙醛酸水溶液，機(jī)械攪拌，10 ℃下逐滴加入7.3 g濃硫酸、4.9 g胡椒環(huán)，攪拌2 h，加入冰水20 mL，過濾，水洗，所得固體用3% HNO3氧化，得到胡椒醛[9-11]。

取4.0 mL溴代巴豆酸甲酯和5.0 mL亞磷酸三乙酯加入單口圓底燒瓶中，70℃反應(yīng)0.5 h，130 ℃反應(yīng)0.5 h得到磷葉立德。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將30 mL無水四氫呋喃、磷葉立德、胡椒醛3.2 g依次加入單口圓底燒瓶中，10℃下逐滴加入溶有0.5 g甲醇鈉的10 mL甲醇溶液。室溫反應(yīng)2 h，反應(yīng)液倒入200 mL冷水中攪拌0.5 h，收集有機(jī)相，蒸出溶劑，所得固體經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶后得到胡椒酸甲酯。

上述所得胡椒酸甲酯1.0 g加入到溶有0.5 g甲醇鈉的25 mL甲醇溶液中，加入哌啶3.44 g、三乙胺0.73 g，80 ℃回流18 h后將反應(yīng)液倒入200 mL冷水中，析出固體即為胡椒堿。

1.3 產(chǎn)物鑒定

實(shí)驗(yàn)過程中中間產(chǎn)物與終產(chǎn)物胡椒堿的結(jié)構(gòu)式如圖2所示。

圖2 中間產(chǎn)物及胡椒堿結(jié)構(gòu)式Fig.2 The respective structure of intermediates and piperine

（1）中間體I：紅棕色晶體。

IR（KBr，cm-1）：1697(-CO-), 1600-1582 (苯環(huán))。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.82 (s, 1H, 5), 7.43(dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H, 1), 7.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H, 4), 6.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H, 2), 6.09 (s, 2H, 3)。

EI測(cè)試分子質(zhì)量為150。

（2）中間體II: 米黃色粉末。

IR（KBr，cm-1）：1705（-CO-）, 1613(C=C), 1451-1496 (苯環(huán)C=C)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46- 7.32 (m, 1H, 7), 7.00 (s, 1H, 6), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H, 1), 6.82 -6.74 (m, 3H, 2, 4, 5), 6.46 (d, J = 14.6 Hz, 1H, 8), 5.99 (s, 2H, 3), 3.78(m, 3H, 9)。

（3）化合物III: 熔點(diǎn)127～133 ℃（文獻(xiàn)為130～133 ℃）[2]。

IR（KBr，cm-1）：2941（-C=C-CO-), 1635（-CONH-）, 1492、608 (哌啶)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.32 (m, 1H, 7), 7.00 (s, 1H, 6), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H, 1), 6.82 -6.74 (m, 3H, 2, 4, 5), 6.46 (d, J = 14.6 Hz, 1H, 8), 5.99 (s, 2H, 3), 3.60 (d, J = 42.2 Hz, 4H, 9, 13), 1.78 -1.55 (m, 6H, 10, 11, 12)。

HR-MS，理論計(jì)算C17H19NO3( M＋H＋）分子質(zhì)量為286.1443，實(shí)際測(cè)量結(jié)果為286.1469。

2 結(jié)果與討論

在本方案所有反應(yīng)步驟中，最后一步氨解反應(yīng)直接影響胡椒堿的收率，因此我們主要考察催化劑三乙胺的使用量以及哌啶用量這兩個(gè)因素對(duì)氨解反應(yīng)產(chǎn)率的影響,實(shí)驗(yàn)結(jié)果見圖4。

2.1 三乙胺的用量對(duì)反應(yīng)的影響

由于三乙胺在氨解反應(yīng)中作為催化劑使用可以提高反應(yīng)產(chǎn)率，針對(duì)三乙胺的用量對(duì)氨解反應(yīng)的影響進(jìn)行了考察。操作步驟參考1.2.2，分別取不同當(dāng)量的三乙胺（0 eq，1 eq，1.5 eq，1.7 eq，1.9 eq）加入反應(yīng)中，其結(jié)果如圖4(a)所示。若不使用三乙胺，反應(yīng)產(chǎn)率較低，僅2.37%，與文獻(xiàn)的產(chǎn)率基本一致,且反應(yīng)時(shí)間較長，為40 h；加入三乙胺后，隨著三乙胺用量的增加反應(yīng)產(chǎn)率逐漸升高。當(dāng)三乙胺的用量為1.70 eq時(shí)，其催化效率已達(dá)最佳，收率為18%。再增加三乙胺的用量反應(yīng)的產(chǎn)率沒有明顯提高，故此三乙胺的最佳用量為1.70 eq。 三乙胺作為縛酸催化劑的用量一般為1-4 eq[6,12,13]，本實(shí)驗(yàn)的三乙胺的最佳用量在此范圍之內(nèi)。

本實(shí)驗(yàn)的反應(yīng)機(jī)理可以描述如下：在不使用三乙胺的情況下，哌啶的氮原子親核進(jìn)攻胡椒酸甲酯的酯羰基碳原子。生成四面體過渡態(tài)，通過質(zhì)子交換生成另一過渡態(tài)，該過渡態(tài)生成的質(zhì)子氫與游離的哌啶結(jié)合。但是結(jié)合質(zhì)子氫的哌啶不能繼續(xù)進(jìn)攻胡椒酸甲酯，反應(yīng)難度增加，反應(yīng)時(shí)間加長且反應(yīng)產(chǎn)率變低。而在反應(yīng)體系中加入三乙胺后，三乙胺可以替代哌啶與過渡態(tài)脫離的質(zhì)子氫結(jié)合，三乙胺結(jié)合的質(zhì)子氫容易失去，與甲氧根負(fù)離子反應(yīng)生成甲醇。同時(shí)得到的三乙胺繼續(xù)結(jié)合反應(yīng)中生成的質(zhì)子氫，避免了哌啶的消耗，從而加速反應(yīng)進(jìn)行，使產(chǎn)率提高，其反應(yīng)機(jī)理如圖3所示。

圖3 氨解反應(yīng)機(jī)理Fig.3 The mechanism of ammonolysis reaction

圖4 三乙胺和哌啶用量對(duì)反應(yīng)的影響Fig.4 The influence of the amount of triethylamine and piperidine on the reaction

2.2 哌啶用量對(duì)反應(yīng)的影響

哌啶的用量直接影響胡椒堿的產(chǎn)率，針對(duì)氨解反應(yīng)中的哌啶用量進(jìn)行考察：操作步驟參考1.2.2，不改變其他條件的情況下，改變加入反應(yīng)中的哌啶當(dāng)量（分別為4 eq，6 eq，8 eq，10 eq，12 eq），反應(yīng)結(jié)果如圖4(b)所示。隨著哌啶當(dāng)量的加大，反應(yīng)產(chǎn)率升高；在哌啶使用量為4-8 eq時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率穩(wěn)步上升；當(dāng)哌啶的使用量上升為10eq時(shí)其產(chǎn)率急劇上升，為18.00%；繼續(xù)加大哌啶的當(dāng)量至12 eq時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率僅提升了1.05%。由于哌啶是六元環(huán)結(jié)構(gòu)，在與胡椒酸甲酯反應(yīng)生成過渡態(tài)時(shí)，具有一定的空間位阻，化學(xué)平衡的正向反應(yīng)較為困難，因此反應(yīng)中哌啶的使用當(dāng)量要高于胡椒酸甲酯，才能使胡椒酸甲酯充分與哌啶發(fā)生反應(yīng)。根據(jù)上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，選取哌啶與胡椒酸甲酯的摩爾比為10:1作為最佳反應(yīng)配比。

2.3 最佳反應(yīng)條件下的平行實(shí)驗(yàn)

綜上所述，氨解反應(yīng)的最佳反應(yīng)條件為：1.0 g胡椒酸甲酯加入到溶有0.5 g甲醇鈉的25 mL甲醇溶液中，加入哌啶3.44 g，再加入三乙胺0.73 g，80℃回流18 h，然后將反應(yīng)液倒入200 mL冷水中，析出固體即為胡椒堿。在該實(shí)驗(yàn)條件下，氨解反應(yīng)的收率為18.0%，較不加三乙胺反應(yīng)的收率2.37%有大幅提升。

在上述最佳條件下，分別進(jìn)行5次平行實(shí)驗(yàn)，其產(chǎn)率如表1所示。從表中可以看出，胡椒堿的收率基本穩(wěn)定在18%左右，說明三乙胺的加入確實(shí)增加了反應(yīng)收率，且上述反應(yīng)條件為最佳反應(yīng)條件。

表1 平行實(shí)驗(yàn)產(chǎn)率Table 1 The yields of parallel experiments

3 結(jié) 論

在氨解反應(yīng)中，加入三乙胺作為催化劑，加快了反應(yīng)速度，提高了氨解反應(yīng)的產(chǎn)率。通過優(yōu)化實(shí)驗(yàn)得到了氨解反應(yīng)的最佳反應(yīng)條件為：依次加入0.5 g甲醇鈉、25 mL甲醇、1.0 g胡椒酸甲酯、3.44 g哌啶、三乙胺0.73 g于反應(yīng)器中，80 ℃回流18 h。在最佳反應(yīng)條件下，氨解反應(yīng)產(chǎn)率為18%，遠(yuǎn)高于文獻(xiàn)所述產(chǎn)率(2.37%)。同時(shí)，氨解反應(yīng)的時(shí)間大幅縮短，由原來的40 h縮短為18 h，因此該工藝更有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

［1］劉紅,趙建平,譚樂和.胡椒堿的研究進(jìn)展[J].中國調(diào)味品,2008,(10):3 3-36.

［2］李萍萍,呂岱竹,吳南村.胡椒堿的提取工藝及分析方法研究進(jìn)展[J].熱帶農(nóng)業(yè)科學(xué), 2012,32(7):75-78.

［3］Chandrasekhar S,Reddy M V,Reddy K S,et al.Addition of carbon nucleophiles to aldehyde tosylhydrazones of aromatic and heteroa romatic-compounds: total synthesis of piperine and its analogs[J]. Tetrahedron Lett.,2000,41(15):2667-2670.

［4］Schulze A, Oediger H.Process for the preparation of piperonylidene crotonic acid amides:US,4209446[P].1980-6-24.

［5］Dehmlow E V, Shamout A R.Applications of phase transfer catal ysis.Part 16.Phase transfer catalyzed aldol condensations of deriv atives of unsaturated carboxylic acids[J].J Chem Research(S),198 1(4):106.

［6］Cabre J,Palomo A L.New experimental strategies in amide synthe sis using N,N-bis[2-oxo-3-oxazolidinyl]phosphorodiamidic chloride [J]. Synthesis,1984(5):413-417.

［7］Grewe R,Freist W,Neumann H,et al.Uber die Inhaltsstoffe des sch warzen Pfeffers[J].Chem. Ber,1970,103(12):3752-3770.

［8］Olsen R A,Spessard G O.A short,stereoselective synthesis of pipe rine and related pepper-derived alkaloids[J].J Agric Food Chem,1 981,29(5): 942-944.

［9］曹秀格,倪棠棣,張保格,等.洋茉莉醛的合成及發(fā)展方向[J].河北化工, 1999(3):14-15.

［10］單紹軍,杜振媚.洋茉莉醛合成新工藝的研究[J].化學(xué)世界,2008(3): 164-165.

［11］徐淑飛,楊清彪,李耀先.洋茉莉醛和新洋茉莉醛合成工藝研究[D].長春:吉林大學(xué),2011.

［12］鄭燕升,粟暉,李軍生,等.三乙胺催化合成維生素E乙酸酯的研究[J].廣西工學(xué)院學(xué)報(bào),2006,17(3):33-35.

［13］張躍華,張其平,胡蘭萍,等.三乙胺/吡啶催化合成硫代磷酸三(4-氨基苯)酯及類似物[J].南京理工大學(xué)學(xué)報(bào),2011(3):397-401.

Optimized Synthesis Process of Piperine

LIU Tong-xing, LIU Qian-wen, WANG Li-mei, LI Jian-fa
（School of Chemistry and Chemical Engineering,Tianjin University of Technology，Tianjin 300384，China）

An optimized synthesis process of piperine was described. The process used triethylamine as catalyst for ammonolysis, the reaction yield was increased from 2.37% to 18%, and the reaction time was shortened from 40 h to 18 h. The optimal reaction conditions for ammonolysis were determined as follows: sodium methoxide 0.5 g, methanol 25 mL , methyl piperate 1.0 g, piperidine 3.44 g , triethylamine 0.73 g, the reflux temperature 80 ℃ and the reflux time 18 h.

Piperine; Synthesis; Optimization; Triethylamine

TQ 463

： A

： 1671-0460（2015）02-0258-03

2014-09-27

劉同星（1990-），男，山東菏澤人，碩士研究生。E-mail：544854976@qq.com。

李建發(fā)（1971-），男，副教授，碩士生導(dǎo)師，博士，研究方向：藥物合成。E-mail：ljf_08@126.com。