前列腺素D2（PGD2）及其受體的生物學功能

任雪平

摘 要 前列腺素D2（Prostaglandin D2，PGD2）是哺乳動物腦內含量最豐富的一種前列腺素。研究表明PGD2是最強效的內源性睡眠促進物質，誘導生理性睡眠；哮喘的慢性炎癥反應過程中有PGD2參與；并且前列腺素D2及其受體與哺乳動物的生殖密切相關。

關鍵詞 前列腺素D2 受體 生理性睡眠

中圖分類號：R562 文獻標識碼：A

前列腺素（prostaglandin，PG）是存在于動物和人體中的一類不飽和脂肪酸組成的、具有多種生理作用的活性物質。最早發現它存在于人的精液中，當時以為這一物質是由前列腺釋放的，因而定名為前列腺素。現已明了精液中的前列腺素主要是來自精囊腺，全身許多組織細胞都能產生前列腺素。按其結構的不同，前列腺素可分為A、B、C、D、E、F、G、H、I等類型。不同類型的前列腺素具有不同的生物學功能。本文主要綜述前列腺素D2及其前列腺素D2受體的結構和生理功能。前列腺素D2（Prostaglandin D2，PGD2）是哺乳動物腦內含量最豐富的一種前列腺素。研究表明PGD2是最強效的內源性睡眠促進物質，誘導生理性睡眠；哮喘的慢性炎癥反應過程中有PGD2參與；并且發現前列腺素D2及其受體與哺乳動物的生殖密切相關。

1 PGD2的合成及代謝過程

PGD2的結構是具有五元脂肪環、帶有兩個側鏈（上側鏈7個碳原子、下側鏈8個碳原子）的20個碳不飽和脂肪酸衍生物。在機體內外環境條件的刺激下，細胞膜上的磷脂被磷脂酶A轉化成花生四烯酸，接著在環氧化酶的作用下， 花生四烯酸被分解成不穩定的中間產物前列腺素H2，接著前列腺素H2又被三種不同的酶即前列腺素D合成酶，前列腺素E合成酶及前列腺素F合成酶轉化為更穩定的PGD2，PGE2，PGF2。COX包括COX-1和COX-2。COX-1是所有細胞中均有的一類酶系，屬于“管家基因” 的表達產物，對維持細胞基本生命活動是必需的。COX-2是COX的可誘導型形式，在細胞活性因子、致敏原和佛波脂等引起的應答過程中被誘導表達。PGD合成酶也有兩種不同的酶系分別為脂質運載蛋白型PGD合成酶（LPGDS）和造血型PGD合成酶（ HPGDS）。LPGDS為非谷胱甘肽依賴型，HPGDS為谷胱甘肽轉移酶， 是前列腺素系列的關鍵酶系。HPGDS主要在人胎盤、腦、肺等組織表達，定位于肥大細胞和TH2淋巴細胞。在中樞神經系統，LPGDS主要分布于蛛網膜、側腦室脈絡叢和少突膠質細胞；HPGDS主要分布于小膠質細胞。

2 PGD2的受體及其分布

人類前列腺素D2受體（DP）是異質性三磷酸鳥苷結合蛋白復合體，視紫紅質型受體，由359個氨基酸殘基組成，分子質量40.276ku。人類前列腺素D2受體蛋白有3個N-糖基化位點（Asn-10、Asn-90和Asn-297）分別位于氨基末端、細胞外第一和第三結構區域，還有2個蛋白激酶磷酸化位點（Ser-50、Thr-145）分別位于細胞質第一、第二結構區域。另外，在羥基末端有6個磷酸化位點（5個絲氨酸殘基，1個蘇氨酸殘基），它們可能對受體脫敏起重要作用。當前列腺素D2與前列腺素D2受體結合，能引起受體改變形狀并與細胞內非活性狀態的G蛋白結合。這種結合使G蛋白放棄GDP，接受GTP。 GTP使G蛋白一個小的環狀結構變形，G蛋白就被分解成兩部分——其中攜帶GTP的 亞基沿膜移動直至遇到腺苷酸環化酶，小的環狀結構與腺苷酸環化酶結合， 促使其下游的腺苷酸環化酶被激活，然后在腺苷酸環化酶的催化作用下將細胞內ATP轉變成第二信使cAMP而引發靶細胞的生物學效應。前列腺素D2受體在體內廣泛分布于內分泌、生殖系統、消化系統、呼吸系統、心血管系統、泌尿系統及神經系統，并表達于多種炎癥細胞，如嗜酸性粒細胞、淋巴細胞、肥大細胞、表皮郎罕氏細胞、樹突細胞，肺泡上皮細胞等。

3 前列腺素D2及其受體的生物學特性

3.1 睡眠調節作用

研究表明前列腺素D2（PGD2）是最強效的內源性睡眠促進物質，可誘導生理性睡眠。當前列腺素D2與前列腺素D2受體結合后，能升高位于端腦和間腦腹側的基底前腦部位的細胞外腺苷水平。腺苷與腺苷A2A受體結合后能激活腹外側視前區的睡眠調節中樞的神經元，并通過 -氨基丁酸（GABA）抑制下丘腦的結節乳頭核覺醒調節中樞的組胺能神經元而導致睡眠。腦脊液中的前列腺素D2的水平呈晝夜節律性波動，睡眠時濃度降低，在睡眠剝奪后明顯升高 。夜間，在覺醒期大鼠第三腦室內注射前列腺素D2，可劑量依賴性增加慢波睡眠和快波睡眠，且睡眠性質與生理性睡眠相似。給予大鼠前列腺素的選擇性抑制劑SeCl4，抑制前列腺素D2合成后，大鼠睡眠量減少，并呈現時間和劑量依賴性實驗結果表明， 前列腺素D2在生理性睡眠調節中能夠激活睡眠，抑制覺醒。對前列腺素D2睡眠調節作用及其調節機理進行研究，有望開發出新型的鎮靜催眠藥物。①

3.2 與支氣管哮喘密切相關

支氣管哮喘是最常見的慢性呼吸道疾病之一，是由嗜酸粒細胞、肥大細胞和 T 細胞等多種炎癥細胞參與的氣道慢性非特異性炎癥。 一般認為前列腺素D2在支氣管哮喘發病機制中發揮著重要作用。前列腺素D2的產生是作為過敏原刺激的一種反應，由肥大細胞、Th2 淋巴細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞合成分泌的。研究發現哮喘患者的支氣管及肺泡的灌洗液中，前列腺素D2的水平較正常人的支氣管及肺泡灌洗液的前列腺素D2的水平明顯升高。所以研究者認為前列腺素D2是一種促炎因子，可能在哮喘的發病中起著重要作用。前列腺素D2主要通過 DP1 受體、CRTH2 受體和TP 受體發揮作用。前列腺素D2可引起強烈的支氣管收縮，使血管通透性增加、促進過敏性炎癥反應，吸入后哮喘患者氣道呈現高反應性。 最近也有研究發現，前列腺素D2在一些環境中可能有抑制炎癥的作用，前列腺素DP1受體的活化可通過調節肺樹突狀細胞功能和誘導調節 T細胞來抑制哮喘； 前列腺素D2能抑制肺內樹突狀細胞的遷移，這提示前列腺素D2也有可能會導致過敏性炎癥的消退，因此推測前列腺素D2可能通過與不同的受體結合而產生促炎或抑制炎癥的生理效應。深入研究這一機制有利于設計新的治療哮喘的方案和藥物研發。②endprint

3.3 PGD2與生殖的關系

研究發現前列腺素D2不僅與精子在女性生殖道中運行有關，也可能與免疫性不育有關。

已經證明Lipocalin型前列腺素D合成酶（L-PGDS）在男性生殖系統中廣泛表達，其表達程度與男性生殖器官的發育成熟有關。 用結合Southern印跡的逆轉錄多聚酶鏈反應（RT-PCR）分析小鼠不同組織中LPGDS mRNA，結果顯示：L-PGDS mRNA見于腦、睪丸、附睪、肝及腎等組織，生精小管管壁的支持細胞和精原細胞及附睪均表達L-PGDS。精子在附睪內轉運期間，精子膜磷脂從膜上丟失，脫落的膜磷脂通過磷脂酶A2轉化成花生四烯酸，進而被附睪液中的COX 酶系轉變為PGD2。子宮的蠕動可以使精子快速通過子宮到達輸卵管，精漿中的PGD2能通過PGD2受體介導而促進子宮平滑肌的松弛，PGE2和PGF2有潛在收縮子宮的作用，有可能是精漿中的PGD2和PGE2、PGF2相互協調作用，促進子宮蠕動使精子快速通過。

PGD2可能與免疫性不育有關。抗精子抗體經常見于全身血循環或局部生殖道內，可致不育。最近研究顯示，灌注PGD2入鼠直腸，可導致T淋巴細胞對植物血凝素的免疫應答降低。以此推測PGD2可能在生殖道局部起免疫抑制作用，能降低抗精子抗體的產生。③

有研究發現PGD2能抑制炎性細胞和炎性因子的黏附，并阻止血小板凝集。王維娜等研究發現apoA-Ⅰ具有上調 THP-1 細胞源性巨噬細胞中L-PGDS mRNA 以及 PGE2和 PGD2蛋白的表達。因此推測PGD2具有抗動脈粥樣硬化（ atherosclerosis，AS）的作用。④

隨著對PGD2研究的深入進行，其生物學功能將會被逐漸發現。了解PGD2生理功能及其生理機制，將有助于發現和研制新型藥物用于相關疾病的治療 。

注釋

① 李利華，庫寶善.慢波睡眠的激素與細胞因子調節[J].生理科學進展，2000.31（1）：30-34.

② 余忠技.前列腺素D2與哮喘[J].江西醫學院學報，2006.43（3）：195-197.

③ 陸金春.Lipocalin型前列腺素D合成酶與男性生殖[J].中華男科學，2006.6（2）：119-122.

④ 王維娜，朱海燕.載脂蛋白 A-Ⅰ（apoA-Ⅰ）促進單核細胞源性巨噬細胞產生前列腺素 E2（ PGE2） 和前列腺素 D2（ PGD2）[J].復旦學報（醫學版），2013.40（1）：10-14.endprint