經皮電刺激耳迷走神經對X 綜合征患者心率變異性的影響

熊 鹿，羅彩東，劉云兵，吳 屹，文 宇

心臟X 綜合征（cardiac syndrome X，CSX）是指患者具有典型心絞痛癥狀、 心電圖運動負荷試驗陽性，而冠狀動脈造影正常的一種臨床綜合征。其病因及發病機制目前尚未完全闡明， 多數研究認為可能與冠脈微血管功能障礙、炎癥反應、交感神經張力增高、雌激素缺乏及疼痛閾值降低有關[1-3]。近年來研究發現，CSX 患者心臟自主神經系統調節功能紊亂，交感神經活動占優勢， 通過影響微血管張力改變導致冠脈儲備功能下降，可能是CSX 發病的重要原因[4]。目前，臨床上常用的抗心絞痛藥物治療CSX 效果均不理想，新藥研究進展緩慢，而CSX 的非藥物治療研究甚少。 理論上，刺激迷走神經能改善CSX 患者心臟自主神經調節不平衡現象， 從而達到治療的目的。 心率變異性（heart rate variability，HRV）分析是無創性評價與檢測心臟自主神經功能的一種較好的方法。 本研究通過觀察經皮電刺激耳迷走神經（transcutaneous auricular vagus nerve stimulation，ta-VNS） 對CSX 患者心率變異性的影響， 探討ta-VNS 能否成為治療CSX 的新方法。

1 資料與方法

1.1 病例資料 根據中國人體研究法律和《赫爾辛基宣言》規定，所有研究對象均簽署知情同意書，該研究獲得本院醫學倫理委員會的批準。 連續入選2012 年1 月～2014 年6 月在本院心臟中心確診為X綜合征的患者57 例，將患者按照就診順序編號，采用簡單隨機抽樣法分為迷走神經刺激組（試驗組）和藥物治療組（對照組）。 其中試驗組29 例，男性4 例，女性25 例；年齡47～60(54.3±5.6)歲。 對照組28 例，男性5 例，女性23 例；年齡46～62 歲(55.8±4.9)歲。 兩組在年齡、性別、身高、體質量指數、心率、血壓等方面差異無統計學意義（P ＞0.05，表1）。

表1 兩組基本臨床資料比較

X 綜合征的診斷標準[5]：具有典型勞力性心絞痛癥狀，平板運動試驗陽性（ST 段缺血性壓低＞0.1 mV），冠脈造影正常者。 排除標準：有吸煙、冠心病、心肌病、心律失常、心臟瓣膜病、高血壓病、糖尿病、肝腎疾病、腫瘤、自身免疫性疾病及感染性疾病的患者。

1.2 治療方法 試驗組使用經皮神經電刺激儀（TENSsm；蘇州醫療器材有限公司）對迷走神經耳支進行電刺激，刺激方法、參數設置參考榮培晶等[6]采用經皮耳迷走神經刺激治療難治性癲癇的臨床試驗研究。 刺激強度為1 mA，頻率為20～30 Hz，脈沖持續時間為1 ms，刺激間隔時間為10 s，30 min/次，2 次/d，8 w 為1 療程。 對照組口服比索洛爾5 mg，1次/d，連續治療8 w。

1.3 觀察指標 患者于檢查前12 h 避免飲酒、飲用濃茶及咖啡。HRV 分析：治療前及治療后8 w，所有患者分別進行24 h 動態心電圖檢查， 采用美國DM 與北京美高儀公司生產的ECGLAB 型心電工作站，將動態心電監護儀（Holter）記錄的心電信號輸入分析系統，進行24 h HRV 時域分析。分析指標包括：24 h 內所有竇性R-R 間期標準差（SDNN）、24 h 內每5 min 時段竇性R-R 間期均值的標準差（SDANN）、 全 程 全 部 竇 性R-R 間 期 的 平 方 根（RMSSD）、 兩相鄰竇性心動周期差＞50 ms 的次數占所有竇性心動周期的百分比（PNN50）。

1.4 統計學處理 應用SPSS13.0 軟件對數據進行分析， 計量資料用表示， 采用t 檢驗，P ＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組HRV 時域指標分析比較 治療結束時，兩組HRV 時域指標較治療前均顯著升高（P ＜0.05）； 而兩組間治療效果差異無統計學意義 （P ＞0.05，表2）。

2.2 不良反應 試驗組在治療期間或治療后有3例（10.34%）出現局部皮膚腫脹、瘙癢，2 例（6.90%）出現咳嗽、咽喉不適，1 例（3.45%）出現頭暈，但持續時間短暫，所有患者均未因此而中斷治療。 對照組未觀察到明顯不良反應。

表2 兩組治療前后HRV時域指標比較

3 討論

CSX 又稱為微血管性心絞痛（microvascular angina）， 臨床上CSX 患者占因胸痛而行心導管檢查患者的10%～30%[7]。 其預后相對良好，但頻繁發作的心絞痛、反復住院檢查嚴重影響患者的生活質量，給患者造成巨大的經濟和心理負擔。 然而，CSX的治療較為棘手，目前臨床上用于治療CSX 的藥物包括硝酸酯類、β 受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑及血管緊張素轉換酶抑制劑等，其效果均不理想。因此，開發新的藥物、 尋找新的治療方法成為CSX 臨床研究的重要課題。

頸部迷走神經干主要成分為副交感神經纖維，因此迷走神經干受到刺激后， 可能通過激活的副交感神經緊張效應達到治療疾病的效果[8]。 植入式迷走神經刺激術（invasive vagus nerve stimulation，i-VNS）自上世紀80 年代中期出現以來，被應用于治療難治性癲癇和抑郁癥，其有效性和安全性得到證實[9-11]。美國FDA 于1997 年正式批準迷走神經電刺激療法用于12 歲以上難治性癲癇患者的輔助治療[12]。 迷走神經耳支是迷走神經在體表的唯一分支， 分布于耳廓外側面耳甲腔及耳輪腳根部，是面神經、舌咽神經和迷走神經的混合支。 理論上，經皮迷走神經刺激也能取得類似i-VNS 的治療效果。 Stefan 等[13]對經皮迷走神經刺激治療藥物難治性癲癇的安全性和有效性進行了研究， 結果證實經皮迷走神經刺激是治療藥物難治性癲癇的一種安全有效的輔助性方法。 國內榮培晶等[6]采用經皮耳迷走神經刺激治療難治性癲癇也得出同樣的結論，認為ta-VNS 與i-VNS 作用類似，能夠抑制癲癇的發作，且該方法具有無創、安全、經濟、操作簡便等優點，有更好的臨床應用前景。

采用經皮電刺激耳迷走神經治療CSX 國內外鮮有報道，其理論出發點是刺激耳迷走神經可以改變冠脈微血管的自主神經調節， 提高冠脈儲備功能。 HRV 是評價自主神經系統的交感-副交感神經張力及其平衡的重要指標，HRV 降低提示心臟迷走神經活性的降低或交感神經活性的激活。比索洛爾是臨床上常用的β 腎上腺素受體阻滯劑，能阻斷擬交感胺類對心率和心肌收縮力的刺激作用，從而緩解因交感神經張力增高所致的心絞痛發作。本研究發現，兩組患者治療8 w 后，HRV 各參數較治療前均顯著改善，組間比較差異無統計學意義，提示ta-VNS 在改善CSX 自主神經功能方面與比索洛爾效果相似。 本研究結果未顯示出ta-VNS 在改善CSX 自主神經功能方面優于比索洛爾，其原因可能與本研究的治療參數設置有關。本研究治療參數的設置僅僅是參照ta-VNS 治療難治性癲癇的方法，鑒于兩種疾病的病因和發病機制存在較大差異，治療參數也應該有所區別。 因此，今后將進一步研究最佳治療參數，希望能夠進一步提高治療效果。

然而，本研究也存在一定的局限性：（1）樣本量較小；（2）治療參數設置單一、缺乏對比；（3）僅僅觀察到ta-VNS 治療CSX 前后HRV 的變化，并未量化評估治療的效果， 就此推斷其有效性尚為時過早。因此，如何優化治療參數以及定量評價治療效果是未來研究的方向。

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