典型脛前黏液性水腫患者2 例及文獻復習

崔 濤， 董麗華，鞠海兵

脛前黏液性水腫（pretibial myxedema,PM）是Graves病的甲狀腺外的特殊表現，臨床上較少見，與血清甲狀腺激素水平無關。發病病因和機制與GO 相類似。目前尚無公認有效的標準治療方法， 需要根據患者個體具體情況選擇治療方案。 就PM 的發病機制，針對免疫級聯反應的靶向治療有望成為新的研究方向。由于其發病率低，目前相關臨床研究少，現將我科收治2 例典型脛前黏液性水腫患者情況報道如下。

1 病例資料

病例1：男性，51 歲，確診原發性甲狀腺功能亢進癥2年，雙下肢頸前腫脹1 年。 2 年來患者規律服用甲巰咪唑治療，定期復查甲狀腺功能；1 年來FT3、FT4、TSH 正常。1年前無明顯誘因出現雙脛前皮膚腫脹，并逐漸加重，因無明顯不適，未治療。 專科查體：雙眼球明顯突出，眼球活動度可，伴輕度充血、水腫；甲狀腺I 度大，左右對稱，雙下肢脛前皮膚增厚、增粗，表面凹凸不平，呈暗紅色橘皮樣斑塊隆起，毛囊孔增大，質地較硬，邊界清，壓之無凹陷，無觸痛和壓痛，皮溫正常（圖1）。

病例2：女性，45 歲，2 年前確診為原發性甲狀腺功能亢進癥，1+年前無明顯誘因出現雙下肢脛前皮膚斑片狀非凹陷性腫脹，無明顯不適，未進一步診治。因半年前停服抗甲亢藥物（甲巰咪唑）后甲亢復查，在外院行131碘放射治療，甲狀腺毒性癥狀消失，但脛前腫脹較前更明顯，前來就診。 專科查體：雙眼球略突出，右眼突出較明顯，雙眼球活動度可，無充血、水腫；甲狀腺未觸及；雙下肢脛前皮膚局部 不 規 則 凸 起， 呈 紅 色， 毛 囊 孔 增 大， 質 地 中，邊界清，壓之無凹陷，無觸痛和壓痛，皮溫正常（圖2）。

兩例患者入院后檢查，甲狀腺功能正常，雙下肢軟組織彩超示：雙下肢脛前區皮膚回聲減低，探及條形液性暗區，考慮脛前區皮下水腫。 組織病理： 表皮角化過度，間有角化不全，顆粒層增厚，真皮膠原纖維間大量黏蛋白沉積（圖3～4）。 病理診斷：黏液性水腫。 臨床診斷：Graves病并脛前黏液性水腫。

圖1 病例1

圖2 病例2

在明確患者無任何激素使用禁忌證后， 給予甲強龍500 mg 隔一日靜脈滴注，連續3 次，聯合糖皮質激素軟膏局部外用。 1 w 后兩例脛前皮膚斑塊樣隆起質地有所變軟，顏色變淡，范圍縮小。均分別在1、2 個月后再次回院接受激素沖擊治療，方法同第1 次，共完成了3 個療程的治療。 第1 例完成第2 個療程后，脛前區水腫較前明顯好轉，但第3個療程結束后，與第2 個療程無明顯改變。 第2 例完成3 個療程后，PM 進行性好轉。 遠期效果還在隨訪中。

2 討論

圖3 組織病理學檢查結果（HE染色，×40)

圖4 組織病理學檢查結果（HE染色，×200）

2.1 發病情況 脛前黏液性水腫 （pretibial myxedema,PM），又稱為甲狀腺相關皮膚病，是一種少見的局限性黏液水腫，見于約5%的Graves病患者，以及約15%的Graves眼病（GO）患者[1-2]。文獻報道最小患病年齡為18歲，中年人患病率較高，女性與男性比率約4∶1[3]。PM與Graves眼病、甲狀腺杵狀指（趾）共同稱為Graves病的甲狀腺外三大特征性表現，一般發生于Graves病診斷之后，常與GO并存，在極少數病例中，PM也可作為Graves病的首發癥狀出現[4]。PM并不隨著甲狀腺功能異常的糾正而緩解，甚至甲亢治療后PM皮損反而加重。PM不是Graves病的專有表現，它可以與多種甲狀腺疾病同時發生或不伴有甲狀腺疾病[5]。

2.2 病因及發病機制PM病因和發病機制尚未完全闡明,目前認為在自身免疫背景下，由局部環境因素觸發。自身抗體占主導地位，體外實驗證實細胞及體液免疫也參與其中。PM患者血中存在高滴度的促甲狀腺激素受體（TSH-R）和胰島素樣生長因子1受體（IGF-IR）等自身抗體，而皮膚成纖維細胞可表達TSH-R 和IGF-IR。相應的抗體和/或針對受體抗原特異性的T 淋巴細胞可促使局部皮膚的炎癥反應，進而誘導成纖維細胞分泌過量葡萄糖胺聚糖（主要是透明質酸）[6]。在光鏡下可見大量的葡糖氨葡聚糖沉積在真皮網狀層，沉積區膠原纖維斷裂，周圍血管炎癥細胞浸潤，形成周圍血管炎。由于透明質酸有很強的吸水性，吸水后原分子膨脹1000倍左右，致使PM患者的真皮層顯著增厚，真皮淋巴水腫及肢體黏液水腫。另外，長效甲狀腺刺激因子、熱休克蛋白、IL-1和TGF-β被認為可能在PM的發病中起著某種作用，但具體機制尚不明確。

2.3臨床表現和診斷PM臨床特征為雙側脛前或足背對稱性非凹陷性皮膚增厚伴一個或多個皮膚硬結，皮膚顏色呈紫紅色或黃褐色，偶爾也可見于上肢、面部、肩部、頸部及創傷和瘢痕處，據形態主要分為：非凹陷性水腫、斑塊狀、結節狀及象皮腿樣。其中，非凹陷性水腫最常見，其次為斑塊狀和結節狀，象皮腿樣最少見[7]。國內一般分為3型：（1）局限型：脛前和趾骨部發生大小不等的結節。（2）彌漫型：脛前和足部見彌漫堅硬的非凹陷水腫斑塊。（3）象皮病型：彌漫堅硬非凹陷性水腫斑塊，同時伴有結節。PM的病程為數月至數年，大多數患者病情處于發展和緩解的交替狀態，部分輕癥者可自行痊愈，而嚴重者治療非常困難[8]。而對該病為什么最常發生在脛前，目前推測可能與該部位容易受外傷、墜積性水腫、下肢靜脈瘀積等因素激活成纖維細胞有關[1]，一些免疫疾病，如結節性紅斑、皮膚血管炎等也是其誘發因素[4]。PM的診斷主要依據患者病史及典型的皮損特征。對于無自身免疫性甲狀腺疾病，而僅表現為局部皮膚病變者，可行皮膚活檢，如證實局部皮膚有葡糖氨葡聚糖沉積（黏蛋白染色陽性，PAS 染色陰性），則PM診斷成立。

2.4 治療PM尚無標準的治療方法。除了堅持伴發的甲狀腺疾病治療外，基礎治療還包括減重、戒煙。有學者認為大部分患者不需治療，特別是輕癥患者(除非有美容方面要求)，有50%輕癥患者未經治療數年后完全緩解[9]。有文獻報道，PM可于131碘放射治療后發病或復發[10-11]，本文報道的第2 例同樣是在131碘治療后PM加重，因此，對中重度GO和(或)PM患者不推薦采用放射性131碘治療，以免促發或加重GO和PM。糖皮質激素局部外用或皮損內注射是目前最常用的方法，大部分患者能得到緩解。龍菊華等[11]分別報道了在皮損處多點注射糖皮質激素可獲得良好療效。Senel 等[12]的研究顯示，PM結節性病變者經局部注射糖皮質激素治療3個月后完全緩解。對于病程短、病情輕的患者，局部使用糖皮質激素效果更顯著，但長期療效不確切。對于病程長、頑固、病情嚴重的患者，此法療效欠佳，可選擇靜脈糖皮質激素沖擊治療，并繼以逐漸減量的皮質激素口服治療，特別對于合并GO的患者[2]。糖皮質激素通過抑制T 細胞和B細胞的功能，破壞參與免疫反應的淋巴細胞，降低炎性反應細胞在炎性反應的局部浸潤，減少炎性反應介質和葡糖氨葡聚糖的產生，其還通過降低體內長效甲狀腺刺激素、抗甲狀腺抗體及血清γ-球蛋白等發揮作用。目前糖皮質激素全身應用治療PM的相關臨床資料較少，本文報道的兩例PM病程較長（均為1年左右），皮損重，且伴有GO，故治療上選擇靜脈糖皮質激素沖擊療法，聯合糖皮質激素軟膏外用，3個療程后兩例患者PM明顯緩解，但由于患者均居住外地，遠期效果還在隨訪中。

PM的其他治療方法包括局部皮下注射長效生長抑素類似物（善得定）、使用免疫抑制劑（如環磷酰胺）、局部輔助治療（如補骨脂素聯合A波紫外線暴露療法、物理治療等）、大量免疫球蛋白靜脈注射、血漿置換法、己酮可可堿等。盡管臨床上針對PM治療方法不少，但療效均不確切，尚未得到公認[13-15]。有個別報道局部手術切除病變獲得很好短期療效，但也有文獻報道局部手術聯合善得定輔助治療后很快復發的病例。PM可見于手術瘢痕及皮膚移植處，創傷可能會加重皮膚病變，故不推薦手術治療。

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