分支動脈粥樣硬化病和腔隙性腦梗死臨床差異meta分析

劉廣志，曹江慧，梅斌，劉煜敏

腦穿支動脈領域梗死的機制主要包括以下5種：穿支動脈本身的脂質透明樣變性；顱內、外主干動脈病變導致動脈到動脈栓塞；由于主干動脈狹窄或閉塞導致穿支動脈供血區低灌注；心源性栓塞；以及由Caplan于1989年提出的分支動脈粥樣硬化病（Branch Atheromatous Disease，BAD），指顱內穿支動脈入口處動脈粥樣硬化性狹窄或閉塞所致的腦梗死[1]。這種穿支動脈入口動脈粥樣硬化病變所導致的梗死病灶往往局限于受累穿支動脈供血區域，因此BAD患者的臨床癥狀以各種腔隙綜合征為主[1-3]。但既往研究發現BAD的梗死的病灶相對較大，其神經缺損癥狀以及患者的預后往往差于腔隙性腦梗死（lacunar infarction，LI），同時BAD的患者在急性期也更易出現癥狀加重[2，4-9]。在亞洲人群中BAD比急性卒中org10 172治療試驗（trial of org 10 172 in acute stroke treatment，TOAST）分型中大動脈粥樣硬化型腦梗死（large-rtery atherosclerosis，LAA）和LI有更高的發病率[6]。因此近年來BAD在亞洲國家中逐漸得到重視，在中國相關臨床研究也逐漸增多。本研究通過查閱國內外相關文獻，對BAD和LI的臨床特征及血管危險因素進行meta分析，以進一步探討這兩種腦梗死之間的臨床差異。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索及篩選策略 在計算機檢索策略中，制定中文檢索策略為“分支動脈粥樣硬化病和腔隙性腦梗死”，英文檢索策略為“branch atheromatous disease AND lacunar”。分別檢索萬方、知網、中國生物醫學文獻數據庫中文數據庫，Pubmed、Ovid、Wiley Online Library、ScienceDirect英文數據庫及Cinii日文數據庫查找相關文獻。并通過手工檢索查找文獻。共查找到2015年6月前發表的相關文獻297篇，參照納入標準和排除標準，并使用量表[10]進行質量評價，對相關文獻進行篩選，剔除NOS評價不滿5星的研究。

1.2 文獻納入及排除標準 制定文獻納入標準如下：①2015年6月之前公開發表的關于分支動脈粥樣硬化病和腔隙性腦梗死臨床差異性研究的文獻；②文獻中將BAD定義為磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）可見豆紋動脈供血區≥3層面的梗死病灶或腦橋旁正中動脈供血區呈由腦橋深部向腦橋腹側表面延伸的梗死灶，或在這兩支動脈供血區域內觀察到最大直徑＞15 mm的梗死病灶；③分析資料完整且數據具有可比性；④研究對象來源于亞洲人群；⑤所有患者均處于腦梗死急性期。

排除標準：①病例重復發表的文獻；②研究對象責任病灶側主干動脈狹窄＞50%；③研究對象有心源性栓塞可能。

1.3 原始數據采集內容 對文獻中BAD及LI組患者的臨床信息進行采集，主要包括以下內容：患者的年齡、性別，高血壓、糖尿病、高脂血癥及吸煙史，患者入院時美國國立衛生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）評分，患者預后情況[改良的rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分]。其中患者的年齡及入院時NIHSS評分為連續變量，其他臨床信息均為分類變量。

1.4 數據采集及處理方法 采用Excel 2007軟件對原始數據進行采集，若研究中連續變量未表達為，則參考既往文獻中的方法[11]，對其進行數據轉化；對分組情況滿足條件的研究行亞組合并，以滿足本研究分組需要。并在Review Manager 5.2軟件中建立數據meta分析數據庫（M-H法）。對納入的研究行Q檢驗及I2檢驗，識別研究之間的異質性，如無明顯異質性（Pα＞0.1）采用固定效應模型，否則采用隨機效應模型行數據合并；并對有異質性的研究行敏感性分析或亞組分析。連續型變量效應量用加權均數差（weighted mean difference，MD）和95%CI表示，若可信區間包含0，這代表無顯著性差異；分類變量效應量用OR及95%CI表示，若可信區間包括1，則表示無統計學差異。應用漏斗圖評價文獻發表偏移。

2 結果

表1 文獻基本特征

2.1 文獻基本特征 對檢索到的297篇文獻進行篩選，最后納入7篇文獻行meta分析。其中，4篇屬于回顧性研究，3篇屬于前瞻性研究，多中心臨床研究1篇，學位論文1篇。7項研究中共納入患者1 746例，其中BAD患者898例，LI患者848例。在中國大陸地區進行的研究3篇，中國香港1篇，日本3篇。對原始數據進行采集和處理后，對各研究中BAD和LI患者的臨床特征進行描述（表1）。

2.2 臨床差異性分析

2.2.1 性別 有6篇文獻報道了BAD與LI患者性別特征。對這6篇文獻進行異質性檢驗未發現明顯異質性（Pα性別=0.14，I2=41%），使用固定效應模型進行數據合并，BAD患者和LI患者在性別上無明顯差異（OR0.89，95%CI0.71～1.12，P=0.31）（圖1）。

2.2.2 年齡 納入的文獻中有6篇對患者的年齡進行了描述。對這6篇研究行異質性檢驗后發現文章異質性明顯（Pα年齡＜0.1，I2=76%）。遂對這6篇文獻按人群特征分為中國人群和日本人群兩組。對這兩個亞組行異質性檢驗，兩組研究一致性均較好（Pα中國=0.66，I2中國=0；Pα日本=0.26，I2日本=20%），使用固定效應模型進行數據合并，中國人群中LI患者年齡大于BAD患者（MD -2.70，95%CI-4.29～-1.11，P＜0.01），而在日本人群中BAD患者年齡大于LI患者（MD2.58，95%CI0.75～4.41，P＜0.01）（圖2）。亞組分析的偏移分析以漏斗圖表示（圖3）。

2.2.3 高血壓病 所有文獻中均對伴隨高血壓病的患者比例進行了對比。行異質性檢驗后發現所有研究一致性較好（Pα高血壓=0.94，I2=0），使用固定效應模型進行數據合并，BAD和LI患者中高血壓人群比例無明顯差異（OR0.78，95%CI0.61～1.00，P=0.05）（圖4）。

2.2.4 糖尿病 7篇文獻均分析了患者中糖尿病的差異。異質性檢驗的結果提示在這7篇文獻中無明顯異質性（Pα糖尿病=0.48，I2=0）使用固定效應模型進行數據合并，兩組患者中糖尿病的分布無明顯差異（OR1.20，95%CI0.98～1.46，P=0.08）（圖5）。對這7篇文獻行敏感性分析，當剔除一項多中心臨床研究后，BAD患者中糖尿病發病率較LI患者高（OR1.28，95%CI1.02～1.61，P=0.03）（圖6）。

圖1 BAD與LI患者性別特征meta分析及森林圖（固定效應模型）

圖2 BAD和LI患者年齡特征亞組分析及森林圖（固定效應模型）

圖3 BAD和LI患者年齡特征亞組分析漏斗圖

2.2.5 高脂血癥 合并所有文獻中BAD和LI兩組患者的高脂血癥例數。行異質性檢驗提示7篇文獻對兩組患者中高脂血癥患者人數的描述沒有明顯異質性（Pα高脂血癥=0.18，I2=33%），使用固定效應模型進行數據合并，BAD組中伴有高脂血癥患者例數大于LI組（OR1.26，95%CI1.03～1.55，P=0.03）（圖7）。

2.2.6 吸煙史 在6篇文獻中對患者的吸煙史進行了描述。行異質性分析提示在meta分析中，一致性較好（Pα吸煙史=0.84，I2=0），使用固定效應模型進行數據合并，BAD組和LI組患者在吸煙史這一危險因素上無顯著差異（OR0.84，95%CI0.67～1.04，P=0.11）（圖8）。

2.2.7 入院時NIHSS評分 所有納入的文獻中，有6篇記錄了患者入院時NIHSS評分。對這6篇文獻行異質性檢驗后發現異質性明顯（PαNIHSS＜0.1，I2=80%）。敏感性分析時，在剔除表1中文獻4之后，剩余5篇文獻之間一致性較好（PαNIHSS=0.14，I2=43%），使用固定效應模型進行數據合并，BAD患者入院時NIHSS評分較LI患者更高（MD0.76，95%CI0.50～1.02，P＜0.01）（圖9）。

2.2.8 良性預后 5篇文獻中評估了患者預后情況，其中文獻1和7（表1）對預后定義不同，因此不納入meta分析。異質性檢驗發現異質性明顯（Pα預后良好＜0.1，I2=79%）。敏感性分析時，在剔除表1中文獻2之后，再行異質性檢驗發現文獻一致性較好（Pα預后良好=0.84，I2=0）。Meta分析結果提示LI組患者預后較好（OR0.54，95%CI0.38～0.77，P＜0.01）（圖10）。

3 討論

在本研究中，對BAD和LI患者臨床特征及血管危險因素進行了meta分析。通過查閱2015年6月之前的相關的國內外文獻，最終選擇納入7項研究進行分析。經過NOS評分，這7項研究的評價均在5星以上。這7項研究中均對BAD及LI患者進行了定義，但由于目前缺乏統一的BAD診斷標準，其診斷方法并不完全一致。因此本研究結合BAD的疾病特點，只納入了豆紋動脈供血區和腦橋旁正中動脈供血區BAD患者，這兩支穿支動脈供血區域相對固定，發生BAD時病灶形態及大小容易辨認，在既往研究中使用較多[2]。

通過meta分析發現BAD和LI患者之間，在性別、高血壓、吸煙史方面均無明顯差異。在年齡特征上，中國人群中BAD發病年齡要小于LI發病年齡，這與日本人群中年齡分布特征相反。漏斗圖提示兩組人群之間在年齡特征上有發表偏移，提示了年齡分布在不同人群之間存在差異。在剔除一項多中心研究（文獻1）的結果后，BAD患者的糖尿病發病率高于LI患者，考慮與其他研究均為非多中心研究有關。在高脂血癥發病率方面，BAD患者高于LI患者，這種差異可能與這兩種腦梗死的發病機制不同有關：BAD的病因主要為動脈粥樣硬化病變，而LI的病因多為小動脈脂質透明樣變。在臨床特征方面，BAD患者入院時NIHSS評分在剔除文獻4（表1）后高于LI患者，在剔除表1中文獻2后LI患者的預后優于BAD患者，這可能是由于對這兩篇文獻原始數據進行數據轉換和亞組合并后出現了統計學偏倚。作為BAD的臨床特征之一，急性期進展這一因素并未納入，這是因為各研究中對患者急性期進展的定義不同，行meta分析后結果意義有限。

通過本次研究，本研究發現了年齡、糖尿病、高脂血癥、入院時NIHSS評分和預后情況在BAD和LI患者之間存在顯著性差異，同時發現了這兩種腦梗死患者的年齡分布在中國和日本人群中的不同。但因有限的研究個數、樣本量以及未發表文獻均可引起偏倚，這會對結果準確性產生影響，因此在BAD和LI患者之間的臨床差異仍需進一步探討。

圖4 BAD和LI患者高血壓病特征meta分析（固定效應模型）

圖5 敏感性分析前BAD和LI患者糖尿病特征meta分析（固定效應模型）

圖6 敏感性分析后BAD和LI患者糖尿病特征meta分析（固定效應模型）

圖7 BAD和LI患者高脂血癥特征meta分析（固定效應模型）

圖8 BAD和LI患者吸煙情況meta分析（固定效應模型）

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圖9 BAD和LI患者入院時NIHSS評分meta分析（固定效應模型）

圖10 BAD和LI患者良性預后情況meta分析（固定效應模型）

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