胰島素強化治療對糖尿病腎病患者色素上皮衍生因子及血管內皮生長因子水平的影響

許秀萍 程千鵬 呂肖鋒

北京軍區總醫院內分泌科，北京100700

胰島素強化治療對糖尿病腎病患者色素上皮衍生因子及血管內皮生長因子水平的影響

許秀萍 程千鵬 呂肖鋒▲

北京軍區總醫院內分泌科，北京100700

目的觀察不同時期糖尿病腎病患者血清色素上皮衍生因子（PEDF）、血管內皮生長因子（VEGF）水平的差異，并探討胰島素強化治療對其血清PEDF及VEGF水平的影響。方法選取2012年12月～2013年12月在北京軍區總醫院住院的2型糖尿病患者（符合1999年WHO糖尿病診斷標準）85例，根據尿白蛋白/肌酐比值（UACR）分為三組：正常白蛋白尿組（A組）30例（UACR＜30 mg/g）；微量白蛋白尿組（B組）28例（30 mg/g≤UACR＜300 mg/g）；大量白蛋白尿組（C組）27例（UACR≥300 mg/g）。分別給予14 d的胰島素強化治療，于治療前后測定空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2hPBG）、糖化血清蛋白（GSP）、PEDF、VEGF、UACR，并對各指標進行分析。結果①治療前B、C組PEDF、VEGF明顯高于A組（P＜0.01），且C組明顯高于B組（P＜0.01）。②胰島素強化治療后，三組FPG、2hPBG、GSP、PEDF和VEGF均較治療前明顯下降（P＜0.05或P＜0.01）。結論①糖尿病腎病患者的PEDF、VEGF水平明顯高于正常蛋白尿的糖尿病患者，隨著白蛋白尿的增加，PEDF、VEGF水平明顯升高。②無論是否合并糖尿病腎病，胰島素強化治療均可以在降血糖的同時，改善其PEDF、VEGF水平。

胰島素強化治療；糖尿病腎病；色素上皮衍生因子；血管內皮生長因子

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年12月～2013年12月在北京軍區總醫院住院治療的2型糖尿病患者（符合1999年WHO糖尿病診斷標準[7]）85例，年齡42～73歲，根據尿白蛋白/肌酐比值（urine albumin creatinine ratio，UACR）分為三組：正常白蛋白尿組（A組）30例（UACR＜30 mg/g）；微量白蛋白尿組（B組）28例（30 mg/g≤UACR＜300 mg/g）；大量白蛋白尿組（C組）27例（UACR≥300 mg/g），分別給予為期14 d的胰島素泵強化治療。入選標準為空腹血糖（FPG）≥10 mmol/L和（或）餐后2 h血糖（2hPBG）≥15 mmol/L。同時排除近期（1個月內）使用過抗氧化藥物者；排除糖尿病酮癥、酮癥酸中毒、嚴重低血糖、高滲性高血糖狀態者；排除伴有其他內分泌疾病、自身免疫性疾病或結締組織病者；排除觀察前1個月內有感染病史者；排除有藥物或酒精依賴史者；排除有嚴重缺氧及應激狀態（如心腦血管事件、創傷、手術）和消耗性疾病等者。所有研究對象均簽署知情同意。

1.2 方法

胰島素強化治療采用美敦力胰島素泵進行持續胰島素皮下注射，使用門冬胰島素筆芯（諾和銳300 U/支）。對研究對象進行為期14 d的胰島素強化治療。

1.3 觀察指標

治療前后分別測定FPG、2hPBG、糖化血清蛋白（GSP）、UACR、PEDF與VEGF，并對各指標進行分析。PEDF和VEGF采用酶聯免疫吸附測定（ELISA）方法測定，試劑盒購于美國R&D公司和深圳晶美工程公司。GSP檢測采用酶聯法測定，試劑購自日本旭化成制藥株式會社。

1.4 統計學方法

采用SPSS 17.0統計軟件進行統計分析，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組一般資料比較

三組年齡、性別、病程等一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 三組一般資料比較（x±s）

2.2 三組治療前后實驗室指標比較

①治療前三組FPG、2hPBG、GSP比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療前B、C組PEDF、VEGF、UACR明顯高于A組（P＜0.01），且C組明顯高于B組（P＜0.01）。②各組FPG、2hPBG、GSP、PEDF與VEGF治療前后比較，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）；A組UACR治療前后差異無統計學意義（P＞0.05），B、C組UACR治療前后差異有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。③治療后B、C組FPG、2hPBG、GSP、PEDF、VEGF、UACR均明顯高于A組（均P＜0.01），且C組PEDF、VEGF、UACR明顯高于B組（P＜0.01）。見表2。

表2 三組治療前后實驗室指標比較（x±s）

3 討論

DN是糖尿病嚴重的微血管并發癥之一，嚴重影響患者的生活質量。DN起病隱匿，早期無臨床癥狀，但一旦進入大量蛋白尿階段，損傷將不可逆轉，腎功能進行性下降。其主要病理表現為：腎小球毛細血管基膜增厚，腎小球細胞外基質積聚引起的微血管病變以及腎小球毛細血管通透性增高，其實只是血流動力學及代謝紊亂導致的微血管病變[5-6]。血管通透性是維持血管內環境穩態的關鍵因素，它與體內促血管生成因子和血管生成抑制因子的動態平衡密切相關[7]。因此，研究這兩類因子與DN的關系以及如何保持這兩類因子的動態平衡是非常有必要的。

VEGF是目前已知的最強的促血管生成因子，是血管內皮細胞特異性的絲裂原，具有促進內皮細胞分裂、增殖和遷徙，促進細胞外基質聚集，促進新生血管生成和增強血管通透性等作用[8]。在生理狀態下，VEGF表達處于低水平狀態，僅維持血管密度的生理穩態，在特殊因素下如氧化應激和高糖等，可導致VEGF表達的異常增多[9]。減少VEGF的分泌以及降低其活性，對于減少DN蛋白尿和減輕腎臟損傷有重要意義[10-11]。在本研究中發現，在DN患者中，VEGF水平顯著高于正常蛋白尿組，且隨著蛋白尿的增多VEGF水平逐漸增加，提示，VEGF可能與DN的發生發展有一定關系，這與文獻報道一致[12]。

PEDF屬于絲氨酸蛋白酶抑制劑家族，是一種抗血管生成及抗氧化應激的多功能蛋白質，同時具有抑制腫瘤細胞生長及侵襲的生物學特性[13-16]。PEDF有多個臟器合成，包括肝臟、肺、腦、腎、脂肪組織。以往的研究發現，PEDF在DN大鼠的腎臟表達顯著下降，有效地抑制新生血管，從而達到保護腎臟的目的[17-22]。然而，在DN患者的血清中PEDF的水平隨蛋白尿的增多而增加，這與本研究結果相一致[23-26]。這可能是因為：循環中PEDF的主要來源是肝臟和脂肪細胞，DN患者長期處于慢性炎癥狀態中，促使肝臟和脂肪細胞過多地分泌PEDF，從而起到代償性的保護作用。具體機制仍需進一步深入研究。

在本研究中不僅發現，隨著蛋白尿的增加，PEDF和VEGF的水平明顯升高，而且還發現，給予胰島素強化治療后，無論是否合并DN，及在不同期DN，PEDF和VEGF的水平均明顯下降。這可能與胰島素泵可以明顯改善血糖水平、降低高糖毒性、改善氧化應激有關。同時提示，在DN發展不同階段血糖的控制都是有益的，能更好地維持體內促血管生成因子和血管生成抑制因子的動態平衡，但無疑早期血糖強化治療獲益更大。

綜上所述，DN患者的PEDF和VEGF的水平明顯高于無蛋白尿患者，且大量蛋白尿組明顯高于微量蛋白尿組。經胰島素強化治療后，PEDF和VEGF的水平均明顯降低。故在無禁忌證的情況下，可盡早應用胰島素強化治療，維持血管內環境穩態，延緩DN的發生與發展。

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The impact of intensive insulin therapy on levels of pigment epithelium derived factor and vascular endothelialgrowth factor in diabetic nephropathy

XUXiupingCHENGQianpengLUXiaofeng▲
Department of Endocrinology,Beijing Military General Hospital,Beijing 100700,China

ObjectiveTo observe the differences of serum pigment epithelium derived factor(PEDF),vascular endothelial growth factor(VEGF)levels of patients with diabetic nephropathy in different periods and to explore the impact of intensive insulin therapy on patients'levels of serum PEDF,VEGF.Methods85 cases of type 2 diabetes inpatients (comply with the 1999 WHO diagnostic criteria for diabetes)treated in the Department of Endocrinology of Beijing Military General Hospital from December 2012 to December 2013 were selected,and the subjects were divided into three groups according to the urine albumin creatinine ratio(UACR):30 cases with normal albuminuria(UACR＜30 mg/g) in group A;28 cases with light albuminuria(30 mg/g≤UACR＜300 mg/g)in group B and 27 cases with macroalbuminuria(UACR≥300 mg/g)in group C.The subjects in each group were given 14-days treatment of intensive insulin therapy.FPG,2hPBG,GSP,PEDF,VEGF,UACR before and after treatment were measured and each indicator was analyzed.Results①The levels of PEDF,VEGF before treatmentin group B and C were higher than those of group A(P＜0.01),and group C was obviously higher than group B(P＜0.01).②FPG,2hPBG,GSP,PEDF,VEGF were obviously declined after intensive insulin treatment in three groups(P＜0.05 or P＜0.01).Conclusion①PEDF,VEGF levels of diabetic nephropathy are significantly higher than those with normal albuminuria,and with the increase in albuminuria, PEDF,VEGF levels increase significantly.②Whether diabetes combines with nephropathy or not,intensive insulin therapy can improve the PEDF and VEGF levels while lowering blood glucose.

Intensive insulin therapy;Diabetic nephropathy;PEDF;VEGF研究顯示，我國18歲以上成年人糖尿病患病率高達11.6%[1]，其并發癥可累及全身各重要器官。其中，糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病患者致殘、致死的嚴重微血管并發癥之一，隨著糖尿病患病率的增加，DN已成為終末期腎病的首位原因[2-3]。然而，DN的發病機制尚未完全闡明。近年來，色素上皮衍生因子（PEDF）與血管內皮生長因子（VEGF）在DN中的作用受到越來越多的關注。研究發現，PEDF與VEGF的表達失衡，可能參與DN的發生和發展[4]。胰島素強化治療作為臨床上有效控制血糖和改善氧化應激的治療方案，在是否可以改善PEDF和VEGF的水平上的研究較少。本研究以不同時期DN患者為研究對象，觀察其PEDF和VEGF的水平，并探討胰島素強化治療對其PEDF和VEGF的影響。

R587.1

A

1673-7210（2015）04（c）-0083-04

2014-12-12本文編輯：張瑜杰）