自體外周血造血干細胞移植治療非霍奇金淋巴瘤的臨床效果

劉瑜 王勁 曾艷 彭翠翠

第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所血液科，重慶400050

自體外周血造血干細胞移植治療非霍奇金淋巴瘤的臨床效果

劉瑜 王勁▲曾艷 彭翠翠

第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所血液科，重慶400050

目的探討自體外周血造血干細胞移植（auto-PBSCT）治療非霍奇金淋巴瘤（NHL）的臨床效果。方法選擇第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所2006年6月～2014年12月進行auto-PBSCT、臨床分期Ⅲ、Ⅳ期的37例NHL患者，平均年齡45.7（8～68）歲。37例診斷明確的NHL患者，在經(jīng)過4～8個療程的化療和/或局部放射治療后行auto-PBSCT，術(shù)后定期隨訪。結(jié)果37例患者均獲得造血功能重建，移植術(shù)后完全緩解率（CR）為70.3%，部分緩解率（PR）為16.2%，總有效率（RR）為86.5%（CR+PR）；隨訪時間2～93個月，中位隨訪時間30.5個月。截至隨訪時間，25例（69.4%）患者生存，11例（30.6%）死亡，1例失訪。11例死亡患者中9例（81.8%）因疾病復發(fā)或進展死亡，1例（9.09%）因肝炎肝功能衰竭死亡，1例（9.09%）患者維持治療中并發(fā)多器官功能衰竭死亡。骨髓受浸潤的5例患者auto-PBSCT術(shù)后3例（60.0%）完全緩解，術(shù)后生存期最長者達52個月。結(jié)論auto-PBSCT是治療NHL、甚至有骨髓浸潤患者的有效方案，能延長患者的生存期；淋巴瘤的分期、是否有骨髓浸潤是影響療效及生存期的因素；療效與淋巴瘤的疾病類型無關(guān)。

自體外周血造血干細胞移植；非霍奇金淋巴瘤；骨髓浸潤；分期；療效

大劑量化療聯(lián)合自體外周血造血干細胞移植（auto-PBSCT）是治療中高危非霍奇金淋巴瘤（NHL）的常規(guī)手段，研究證明，在一些雖已獲完全緩解（CR）或部分緩解（PR）的預后不良NHL亞型中，及早進行強化性auto-PBSCT，長期無病生存率（DFS）可高達65%～85%[1]。本研究對采用auto-PBSCT治療的37例 NHL患者進行回顧性分析，為NHL的治療提供更多的臨床依據(jù)?，F(xiàn)將結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所2006年6月～2014年12月行auto-PBSCT治療的NHL患者共37例。所有患者均經(jīng)病理組織學、免疫組化和/或Ig重鏈/TCR基因重排確診為NHL。其中男25例，女12例；年齡8～68歲，平均45.7歲；Ann Abor分期Ⅲa期17例，Ⅲb期9例，Ⅳa期4例，Ⅳb期7例；套細胞淋巴瘤2例，間變大細胞淋巴瘤4例，血管免疫母細胞淋巴瘤2例，外周T細胞淋巴瘤4例，彌漫大B細胞淋巴瘤22例，小淋巴細胞淋巴瘤2例，伯基特淋巴瘤1例；其中骨髓受累的5例。

1.2 方法

所有患者采用CHOP（環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松）、RCHOP（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松）、Hyper-CVAD（大劑量環(huán)磷酰胺、多柔吡星、長春新堿、地塞米松）、VDLD（長春新堿+柔紅霉素+左旋門冬酰胺酶+地塞米松）等方案常規(guī)化療4～8個療程。然后行auto-PBSCT，移植前患者達CR率43.2%（16/37），PR率37.9%（14/37），疾病穩(wěn)定/進展（SD/PD）率18.9%（7/37）。以下為auto-PBSCT具體方法：

1.2.1 外周血干細胞的動員、采集及凍存19例患者采用MOCD（米托蒽醌+長春新堿+環(huán)磷酰胺+地塞米松），4例患者采用大劑量環(huán)磷酰胺（CTX），6例患者采用Hyper-CVAD+MA（環(huán)磷酰胺+長春新堿+阿霉素+地塞米松+甲氨蝶呤+阿糖胞苷），7例患者采用CHOPE（環(huán)磷酰胺+長春新堿+吡柔吡星+地塞米松+依托泊苷），1例（8歲）采用兒童方案一中的CC（順鉑+阿霉素+依托泊苷+地塞米松）方案，均同時聯(lián)合重組人粒細胞集落刺激因子（G-CSF）動員干細胞，化療結(jié)束后觀察血常規(guī)的變化，當白細胞降至最低時予以G-CSF 5～10μg/（kg·d）皮下注射，持續(xù)注射至干細胞采集結(jié)束。當白細胞（WBC）＞5.0×109/L時開始行自體外周血干細胞采集2～3次，采集到單個核細胞數(shù)（MNC）（6.35±2.35）×108/kg，CD34+細胞（4.57±2.15）×106/kg。采集后將所得終產(chǎn)物在無菌條件下與二甲基亞砜、羥乙基淀粉、人血白蛋白混合分裝后直接置于-80℃冰箱中保存。

1.2.2 預處理方案包括含有全身照射（TBI）和不含TBI方案兩類。35例患者采用NEAC方案預處理：尼莫司汀200 mg/（m2·d）、-6 d（干細胞移植為0天，移植術(shù)前1 d為-1 d，移植術(shù)后第1天為+1 d）；依托泊苷100 mg/（m2·d）、-5～-2 d；阿糖胞苷100 mg/m2，q12h，-5～-2 d；環(huán)磷酰胺1.5 g/m2，d、-5～-2 d；美司鈉解毒，預防出血性膀胱炎；有2例骨髓受浸潤的患者采用Cy+TBI預處理方案：即環(huán)磷酰胺Cy（2 g/m2×2 d）+ TBI（5 Gy×2 d）。

1.2.3 外周血干細胞回輸及回輸后處理預處理結(jié)束后24 h，干細胞復蘇后快速回輸，+1 d始予以G-CSF 5～10μg/（kg·d），皮下注射，當WBC升至3.0×109/L時停止G-CSF注射。

1.3 治療效果評價標準及隨訪

NHL療效采用CR、PR、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進展（PD）表示，其中總有效（RR）=CR+PR，具體評價標準采用美國國家癌癥研究所（NCI）1998年制訂的成人惰性及侵襲性NHL療效評價標準[2]。對所有患者隨訪以門診及電話復診的形式進行，其中治療結(jié)束后第1年內(nèi)，每3個月1次，第2年內(nèi)，每6個月1次，隨訪內(nèi)容包括患者總生存（OS）、無事件生存（EFS）等?；颊呱嫫谝圆±泶_診時至死亡或末次就診或聯(lián)系的時間間隔計算。

2 結(jié)果

2.1 移植后造血功能重建情況

所有患者均獲得造血功能的重建。預處理后WBC降至最低點的中位時間7（4～12）d，外周血中性粒細胞≥0.5×109/L的中位時間為10（8～16）d，血小板≥20×109/L的中位時間為13（11～18）d。

2.2 療效

移植后的CR率為70.3%（26/37）；PR率為16.2%（6/37）；RR率為86.5%（32/37）。見表1。

2.3 患者生存率情況

截至2014年12月，1年OS為75.7%（28/37），EFS為64.9%（24/37）；3年OS為47.2%（17/36，有1例移植術(shù)2年復發(fā)后失訪）、EFS為33.3%（12/36）；總生存率為69.4%（25/36）。有骨髓浸潤的5例患者中有4例死亡，其中3例因本病復發(fā)或進展死亡，但生存時間最長者已達移植術(shù)后52個月。

表1 auto-PBSCT治療NHL的效果（例）

2.4 毒副作用及并發(fā)癥

所有患者均出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，Ⅲ～Ⅳ度脫發(fā)，Ⅱ～Ⅲ度的嘔吐，9例輕度肝功能異常；發(fā)熱病例23例，經(jīng)抗感染治療后體溫正常，21例患者出現(xiàn)口腔黏膜炎。

2.5 死亡原因分析

截至2014年12月，37例患者中失訪1例，死亡11例（30.6%），其中9例死于原發(fā)病復發(fā)（占81.8%），1例（9.09%）死于術(shù)后維持治療并發(fā)多器官功能衰竭，1例（9.09%）死于肝炎肝功能衰竭。見表2。

表2 auto-PBSCT治療NHL術(shù)后11例患者死因分析（例）

3 討論

NHL在我國較多見，是起源于淋巴結(jié)及淋巴組織的惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率已居惡性腫瘤第5位。其中惡性程度較高、進展較快的侵襲性NHL又占有較大的比例[3]；化療、放療及靶向治療能使部分NHL患者長期生存，但是對于復發(fā)或難治特別是中、高度惡性NHL的長期生存改善不明顯。自體外周血造血干細胞支持下的大劑量化療可作為復發(fā)侵襲性NHL的標準治療，是目前有望治愈惡性淋巴瘤特別是治療復發(fā)、難治或高度侵襲性淋巴瘤的有效手段；auto-HSCT是目前治療復發(fā)難治性彌漫大B細胞淋巴瘤的標準方案。2013年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南建議[4]：對于Ⅲ、Ⅳ期外周T細胞淋巴瘤治療后緩解、部分緩解的患者建議大劑量化療聯(lián)合干細胞解救±放療或臨床試驗（可以包括異基因干細胞移植±放療）的后續(xù)治療；對于淋巴母細胞淋巴瘤部分緩解或復發(fā)的患者建議異基因造血干細胞移植（HSCT）或臨床試驗；對于伯基特淋巴瘤建議臨床試驗或復發(fā)后行行大劑量化療聯(lián)合造血干細胞移植；套細胞淋巴瘤緩解后建議臨床試驗或大劑量化療聯(lián)合auto-PBSCT的鞏固治療；對于高危（Ⅲ～Ⅳ期）的小淋巴細胞淋巴瘤患者如無明顯合并癥、考慮進行異基因干細胞移植。彭玉龍等[5]報道的NHL首次緩解后進行的auto-PBSCT取得了較好的療效，1年生存率為100%，3年存活率為75%；Haioun等[6]對于具有不良預后因素的初治侵襲性淋巴瘤患者進行前瞻性研究：541例患者用CHOP方案化療達到CR后，隨機分為鞏固化療組及移植組，結(jié)果表明：具有不良預后因素的高危侵襲性NHL經(jīng)過化療達CR后進行高劑量化療和自體造血干細胞移植可以明顯提高無病生存率及長期生存率。套細胞淋巴瘤的起病隱襲，70%～95%的患者就診時已處于Ⅲ～Ⅳ期，伴有廣泛的結(jié)外浸潤，具有低度惡性淋巴瘤的不可治愈性和彌漫大B細胞淋巴瘤的侵襲性，CHOP為其基礎(chǔ)的化療方案，但不能改善其總生存期和無病生存期[7]。近期的一項包括500例套細胞淋巴瘤患者的大樣本臨床研究表明，接受一線干細胞移植治療后患者的2年P(guān)FS和OS分別為63.5%和79.5%[8]。本組研究auto-PBSCT治療Ann Arbor分期Ⅲ、Ⅳ的NHL患者37例，移植前CR率為43.2%，移植后CR率為70.3%，PR率為16.2%，RR率為86.5%；2例套細胞淋巴瘤移植前SD/PD，移植后均CR；4例間變大細胞淋巴瘤，移植前3例PR，1例（8歲）疾病PD，移植術(shù)后2例CR，有效率為50%，PD的患者移植術(shù)后疾病仍進展；2例血管免疫母細胞淋巴瘤移植術(shù)后持續(xù)CR，有效率為100%；4例外周T細胞淋巴瘤患者，移植前PR，移植術(shù)后3例CR，有效率為75%；22例彌漫大B細胞淋巴瘤患者，移植術(shù)后CR率為68.2%；2例小淋巴細胞淋巴瘤患者，均有骨髓浸潤，移植術(shù)后CR 1例，有效率為50%；1例伯基特淋巴瘤移植術(shù)后CR，有效率為100%；1年OS為75.7%（28/37）、EFS為64.9%（24/ 37）；3年OS為47.2%（17/36，有1例移植術(shù)2年后失訪）、EFS為33.3%（12/36）。移植術(shù)前分期為Ⅲ期的患者有13例復發(fā)，復發(fā)率為48.1%，Ⅳ期患者有8例復發(fā)，復發(fā)率為80%。移植術(shù)后11例死亡患者死因分析，Ⅲ期患者占27.3%（3/11），Ⅳ期患者占72.7%（8/ 11），有骨髓浸潤患者占80%（4/5），因疾病復發(fā)或進展至死亡占81.8%（9/11），其他占18.2%（2/11）。本研究結(jié)果表明：auto-PBSCT可以提高分期Ⅲ、Ⅳ期NHL患者的CR率、無病生存率及長期生存率；療效與NHL的疾病類型無關(guān)；移植術(shù)后的復發(fā)率和病死率與NHL的分期、是否骨髓浸潤有關(guān)。

WHO于2001年發(fā)表了新的淋巴瘤分類，并闡述了各型淋巴瘤的惡性程度：惰性淋巴瘤包括CLL/小淋巴細胞淋巴瘤、黏膜相關(guān)淋巴瘤（MALT）等，此類淋巴瘤在發(fā)病時一般已經(jīng)播散（80%以上為Ⅲ/Ⅳ期），雖然病情進展緩慢，治療可使患者部分或完全緩解，但是反復復發(fā)是這種淋巴瘤的規(guī)律，即惰性淋巴瘤是不可治愈的，其生存曲線呈緩慢下降。侵襲性淋巴瘤包括彌漫大B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、血管免疫母細胞淋巴瘤、外周T及間變大細胞淋巴瘤等。該類淋巴瘤病情進展迅速，未經(jīng)治療患者多在1～2年內(nèi)死亡，強力化療可使80%患者獲完全緩解，其2/3的患者可治愈。高度侵襲性淋巴瘤包括淋巴母細胞淋巴瘤及伯基特淋巴瘤等，多發(fā)生在兒童和青年，腫瘤生長極為迅速，發(fā)病時常已經(jīng)播散，骨髓受累多見，未經(jīng)治療患者多在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)死亡，對常規(guī)化療反應不佳，腫瘤常在治療間隙期迅速復發(fā)，強力化療可使部分患者獲完全緩解并治愈。其生存曲線類似于侵襲性淋巴瘤，但起始部分更為傾斜[9-10]。惰性淋巴瘤及部分侵襲性淋巴瘤進展緩慢，無相關(guān)臨床表現(xiàn)，當明確診斷時部分患者已浸潤骨髓，且多見于老年患者，標準或高強度的化療方案不能使患者更好地長期無病生存，異基因造血干細胞移植（allogeneic stem cell transplantation，Allo-SCT）受供者來源有限、發(fā)生移植物抗宿主?。℅VHD）和非復發(fā)致死率高等因素制約，目前在NHL中的應用受到限制[11-13]。臨床上多著重于療效及安全性較好的auto-PBSCT治療。auto-PBSCT用于淋巴瘤治療時，移植物受淋巴瘤細胞污染的機會小，造血功能恢復快，并適用于骨髓受累或經(jīng)過盆腔照射的患者[14-16]。淋巴瘤存在骨髓浸潤時臨床分期Ⅳ期，此類患者治療難度大、易復發(fā)、生存期短、死亡率高。有學者報道：大劑量化療+自體干細胞移植治療淋巴瘤浸潤骨髓組的3年生存率明顯高于單純化療組和放療+化療綜合組[17-19]。相關(guān)研究結(jié)果提示：auto-PBSCT能克服初診時LDH升高、進展期病變、骨髓浸潤對患者生存期的影響[20-21]。本研究中移植組有骨髓浸潤的患者5例，移植術(shù)后均CR或PR，有效率為100%，但移植術(shù)后均復發(fā)，有3例患者因疾病復發(fā)進展死亡，1例患者持續(xù)CR，1例患者因維持治療中并發(fā)多器官功能衰竭死亡，生存期最長患者已達移植術(shù)后52個月，總生存期達80個月，auto-PBSCT可以提高分期晚、骨髓受浸潤、無條件行Allo-SCT患者的緩解率和生存期。

Auto-PBSCT是治療NHL、甚至有骨髓浸潤淋巴瘤患者的有效方案，淋巴瘤的分期、是否有骨髓浸潤是影響療效的因素，療效與淋巴瘤的疾病類型無關(guān)，因病例數(shù)少，該研究有待進一步深入。

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Clinical effect of autologous peripheral blood stem cell transplantation in treatment of non-Hodgkin lymphoma

LIU Yu WANG Jin▲ZENG Yan PENG Cuicui
Department of Hematology,Daping Hospital and the Research Institute of Surgery of the Third Military Medical University,Chongqing 400050,China

ObjectiveTo investigate the clinical effect of autologous peripheral blood stem cell transplantation(auto-PBSCT)in treatment of non-Hodgkin lymphoma(NHL).Methods37 cases of NHL with auto-PBSCT therapy andⅢ,Ⅳclinical stage from June 2006 to December 2014 in Daping Hospital and the Research Institute of Surgery of the Third Military Medical University were selected.The patients'average age was 45.7(8-68)years old.All 37 patients with NHL were treated with auto-PBSCT after 4-8 courses of chemotherapy and/or local radiotherapy.The patients were regularly followed-up.ResultsThe hematopoietic function was reconstructed in all the 37 patients.The rate of complete remission(CR)after the transplant was 70.3%,the rate of partial remission(PR)was 16.2%,the total effective rate was 86.5%(CR+PR).The follow-up time was 2-93 months,the median follow-up time was 30.5 months.25 cases (69.4%)of survival,11 cases(30.6%)of death and 1 case of loss were found.Among the 11 cases of death,9 cases (81.8%)of disease recurrence or progression,1 case(9.09%)of hepatic failure,1 case(9.09%)of multiple organ failure were found.3 cases(60.0%)of CR after the auto-PBSCT were found in 5 cases of bone marrow infiltration,the longest postoperative survival was 52 months.ConclusionAuto-HSCT is an effective solution in the treatment of NHL,bone marrow infiltration,it can improve the lifetime.The lymphoma staging,bone marrow infiltration are the influence elements of curative effect and survival,the curative effect has no correlation with disease types of lymphoma.

Auto-PBSCT;Non-Hodgkin lymphoma;Bone marrow infiltration;Stage;Curative effect

R733

A

1673-7210（2015）07（b）-0097-04

2015-02-23本文編輯：張瑜杰）

▲通訊作者