我院藥物臨床試驗不良事件監測的方案設計質量調查

張 莉 郭晉敏 舒 鶴 趙穩華 康長清

濟南軍區總醫院藥劑科，山東濟南250031

我院藥物臨床試驗不良事件監測的方案設計質量調查

張 莉 郭晉敏 舒 鶴 趙穩華 康長清

濟南軍區總醫院藥劑科，山東濟南250031

目的分析濟南軍區總醫院（以下簡稱“我院”）藥物臨床試驗不良事件監測的方案設計現狀，推動不良事件監測方案的規范化設計。方法調查我院2007～2013年Ⅱ～Ⅲ期項目的試驗方案，對照不良事件的方案設計質量評分標準，分析不良事件設計質量的年均得分及各要素的年均得分率。并統計2012～2013年項目的不良事件設計質量中各要素的得分率以及各要素得分點的缺失率。結果我院藥物臨床試驗不良事件監測的方案設計質量得分及各要素得分率均逐年提高。2012～2013年項目方案中，仍存在不良事件監測的關鍵信息設計缺失，其中缺失率＞50%的得分點包括：妊娠事件、非不良事件的特殊事宜說明、不良事件的監測時間段、實驗檢查值的臨床意義判定標準、不良事件與試驗藥物關聯性評價方法、重要不良事件及導致受試者退出不良事件的報告要求、不良事件的源文件記錄要求。結論試驗方案中完善而周全的不良事件監測計劃的制訂是項目安全性評價質量的重要保證。通過對不良事件監測計劃的各步驟細節進行探討，提出不良事件監測方案的規范化設計。

藥物臨床試驗；不良事件；設計質量

藥物安全性一直是藥物研發過程乃至上市后的臨床運用中人們關注的重要問題。臨床試驗中監督試驗藥物的安全性是臨床試驗最重要的目標之一。不良事件的監測及管理是藥物安全性評價的重要組成部分，原國家食品藥品監督管理局于2003年發布了《藥物臨床試驗質量管理規范》（GCP）［1］，從試驗方案的設計、實施和記錄等各方面對規范不良事件的監測和管理做出了明確的規定。

藥物臨床試驗方案是指導臨床試驗實施的綱領性文件，根據GCP要求，試驗方案中應對不良事件的監測和管理進行詳細的闡述，以指導研究者和申辦者進行相應的安全性評價［2］。試驗方案制訂的好壞是藥物臨床試驗是否能取得成功的決定性因素。因此，為了探索不良事件管理的方案設計質量，筆者探索并建立了不良事件的方案設計的質量評價標準。對照評價標準，回顧性分析濟南軍區總醫院（以下簡稱“我院”）2007～2013年藥物臨床試驗方案中不良事件管理的設計質量，探討設計中的不足，旨在切實提高我院臨床試驗中不良事件的方案設計質量。

1 對象與方法

1.1 對象

檢索2007年1月～2013年12月在我院藥物臨床試驗機構的專業科室進行的Ⅱ～Ⅲ期藥物臨床試驗。

1.2 方法

1.2.1 資料收集方法從我院藥物臨床試驗機構辦公室檢索Ⅱ～Ⅲ期藥物臨床試驗，調查其不良事件監測的方案設計情況，調查材料主要是試驗方案和研究者手冊。

1.2.2 不良事件方案設計的質量評分標準根據藥物臨床試驗質量管理規范（GCP）及文獻調研［3-5］，制訂藥物臨床試驗不良事件方案設計質量的評分標準，實行百分制，分為8要素：已知的不良反應事件（4分）、不良事件嚴重性評價（14分）、不良事件的收集（12分）、不良事件的處理及隨訪（15分）、不良事件的評價標準（10分）、不良事件的報告（19分）、不良事件的記錄（24分）、不良事件的分析匯總（2分）。詳細評分標準見表1。

表1 不良事件監測的方案設計質量評分標準

1.2.3 觀察指標①項目年均得分：對照評分標準，統計各試驗項目的不良事件設計質量的得分，年均得分=年各項目的得分之和/年項目總數。②各要素的得分率和年均得分率：對照評分標準，統計試驗項目中各要素的得分率（某要素的得分率=項目中某要素的得分/該要素的標準評分×100%），計算各要素的年均得分率（某要素的年均得分率=年各項目中某要素的得分率之和/年項目總數×100%）。③要素得分點的缺失率：對照評分標準，統計試驗項目中各要素得分點的缺失率（要素某得分點的缺失率=缺失某得分點的項目數/項目總數×100%）。

1.2.4 指標比較①為回顧性了解我院試驗項目的不良事件設計質量，統計2007～2013年各項目的不良事件設計質量的得分情況，計算項目的年均得分及各要素的年均得分率，比較不良事件設計質量的逐年變化。②為集中分析目前我院不良事件方案設計中存在的主要問題，統計近兩年（即2012～2013年）項目中各要素的得分率以及各要素得分點的缺失率，以分析我院目前存在的核心問題。

2 結果

2.1 2007～2013年不良事件方案設計質量得分情況

由表2可見，我院不良事件方案設計的質量得分逐年增加。2007～2011年得分較低，位于及格線以下。從2012年開始，得分大幅度增加，至2013年已增加至80分，為2007年均得分的2倍。為進一步分析不良事件方案設計的各要點情況，對各要素的年均得分率進行統計（表3），總體來說，各要素的年均得分率亦逐年增加。截至2013年得分率不足60%的要素有1個，為不良事件的收集（54.2%）。

表2 不良事件方案設計年均得分

2.2 2012～2013年不良事件方案設計中各要素的質量得分情況

結合不良事件的評價標準，集中分析2012～2013年項目各要素的得分率以及各要素中質量得分點的缺失率，以評價目前我院方案設計中存在的問題。

①已知的不良事件，得分率為80%。作為試驗藥物的安全性信息，各項目研究者手冊中均無缺失，在藥物標簽說明書中有40%的項目缺失該部分信息。②不良事件嚴重性評價，得分率為81.43%。其中，存在缺失的質量得分點為重要不良事件的定義、不良事件嚴重性的評價標準、非不良事件的特殊事宜說明和妊娠事件的處理要求，缺失率分別為20%、30%、30%和50%。③不良事件的收集得分率最低，為48.33%，該要素中的缺失率也最高。對不良事件的開始及結束監測時間，90%項目方案中未做明確規定。實驗檢查值的臨床意義判定標準，即不良事件判定標準，40%項目未做明確規定。④不良事件的處理及隨訪，得分率為70.67%。各質量得分點（不良事件的處理措施、不良事件的隨訪、嚴重不良事件（SAE）的隨訪和妊娠事件的隨訪）均存在缺失，缺失率分別為30%、20%、20%和50%。⑤不良事件的評價標準，得分率為82%。其中，存在缺失的質量得分點為不良事件的嚴重程度評價標準和關聯性評價方法，缺失率分別為10%和75%。⑥不良事件的報告，得分率為81.05%。各方案中均說明SAE的報告時間窗、報告方式、報告對象和報告流程，但仍有10%項目未提供報告對象的聯系方式，10%項目未詳細提供EDC系統的SAE報告流程。重要不良事件及導致受試者退出不良事件的報告要求和藥物安全性報告/周期性安全性報告的缺失率較高，分別為70%、50%。⑦不良事件的記錄，得分率為75.42%。該要素中缺失得分點集中在不良事件的源文件記錄上，80%項目說明了不良事件及SAE的記錄內容及要求，但70%項目對源文件記錄未做明確說明。⑧不良事件的分析及匯總，得分率為100%，各項目中該要素信息完備。

表3 不良事件方案設計各要素的年均得分率（%）

3 討論

3.1 本次調研發現問題

本文將試驗方案中不良事件的安全性監測計劃分為8步：已知不良反應信息的告知、不良事件的定義告知、不良事件的收集、處理及隨訪、評價、報告、記錄和統計分析。不良事件監測工作的每一環節均影響監測質量，申辦方和研究者應充分認識到每一步驟的重要性。只有試驗方案中制訂完善而周全的不良事件監測計劃，才能保證項目中監測工作的順利實施及實施質量［6］。本次調研發現，近年來雖然我院項目方案中不良事件安全性監測計劃的質量逐年提高，但截至2013年仍存在一些關鍵信息的設計缺失，而這正反映出申辦方和研究者對不良事件安全性監測警戒意識較薄弱的環節。缺失信息集中體現在：方案中未對妊娠事件的處理流程、非不良事件的特殊事宜說明、不良事件的開始及結束監測時間、實驗檢查值的臨床意義判定標準、不良事件與試驗藥物關聯性評價方法、重要不良事件及導致受試者退出不良事件的報告要求、不良事件的源文件記錄作出明確的規定（缺失率＞50%）。另外，部分信息在方案中的規定不夠細致及完整，如不良事件的收集方式，各項目闡述深度有差異，有的項目中為研究者提供了多樣化的收集方式，以保證收集的完整性，而有的項目中只簡要介紹標準化提問方式。另外，多數方案中對源文件記錄內容的要求并不完整，試驗項目信息和受試者鑒別信息是常見的缺失內容。

3.2 方案中不良事件監測計劃的規范化設計

不良事件作為臨床試驗的重要安全性信息，在試驗方案的安全性評價中，其監測和管理通常被單獨列為一個章節，予以詳盡和準確的闡述［7］。結合本次調研發現問題，通過對不良事件監測計劃的各步驟細節進行探討，為完善和規范試驗方案中不良事件監測計劃設計提供參考。

3.2.1 已知不良事件的告知申辦者應提供該藥物的臨床前安全性研究資料及其他與安全性有關的資料，包括已知的不良反應，列入研究者手冊或藥物標簽說明書中。

3.2.2 明確不良事件的定義在方案中應對涉及到的術語做出明確定義，如不良事件、重要不良事件、SAE等。對于不良事件的判定和嚴重性分級也應在方案中明確說明。根據不良事件的嚴重性，一般分為SAE、重要不良事件和一般不良事件。不同性質的不良事件，有不同的后續處理流程。方案中應盡可能給出各級不良事件的處理標準操作規程，尤其是SAE，可附錄中予以說明。對不良事件的認知有時會受到研究者主觀意識的干擾，因此，對不良事件作出明確的定義，對研究者更具有指導意義。對于不屬于不良事件的特殊情形［8］，在試驗方案的安全性監督和報告部分應當予以預先定義或描述。例如，年度體檢的行政性入院、在進入試驗項目前就已計劃或安排的手術或住院程序等“住院事件”通常不需要被當作SAE而進行監督和報告。對于妊娠是否應當被視為不良反應事件以及如何跟蹤妊娠結果在試驗方案中應當有明確的規定［9］。臨床試驗中，任何妊娠后的受試者通常應當被立即終止參加試驗項目，并在獲知后的第一時間里完成妊娠事件報告，上報申辦者。對妊娠的后續跟蹤監督視對妊娠結果的要求而定，有些到嬰兒出生為止，有些需要繼續跟蹤嬰兒的成長直至成年。

3.2.3 不良事件的收集方案中應明確規定不良事件的監測時間窗。一般對不良事件的監督從受試者簽署知情同意書或第1次服藥之后開始，直到他們完成或退出試驗項目或最后1次服用研究藥物或最后1次訪視后的30 d［10］。不良事件的收集方式，應明確列在試驗方案中。常見的收集方式有：建立標準化提問表、建立癥狀檢查清單、研究者開放式提問、日志記錄和同期服用藥物詢問。根據項目特點，盡量采用多樣化收集方式，才能避免不良事件監測的遺漏。如針對長期口服試驗藥物的門診受試者，可讓受試者把訪視期間的不良事件經歷記錄在受試者日記卡中，當訪視時，研究者與受試者一起回顧日志信息，并當場澄清任何不良事件的疑問。同期服用藥物的詢問，常常也能夠牽扯出新的不良事件。根據體格檢查和實驗室指標而收集不良事件，常常需要與試驗方案規定的基線相比較［11］。因此，方案中應明確規定指標異常變動的臨床意義判定標準。若判斷為異常有臨床意義，即為不良事件。若未進行明確規定，則需研究者根據行醫經驗、行業標準判斷是否有臨床意義。

3.2.4 不良事件的處理流程在臨床試驗中，一旦受試者發生不良事件，均應按照醫療常規進行積極適當的處理。方案中應根據不良事件的嚴重程度，給出建議的處理措施。對不良事件的處理措施一般分為：未采取措施、調整藥物劑量、暫時中斷試驗、服用伴隨藥物、非藥物治療、永久停藥，退出試驗、住院/延長住院時間。在雙盲試驗中，還應明確緊急破盲的標準操作規程。研究者有責任對不良事件進行治療或監視，跟蹤直至有最終結局。試驗方案中應明確不良事件及SAE的隨訪方式、隨訪頻率及隨訪終點。需強調的是，試驗結束仍未解決的SAE一般應被監督到下列情形之一出現為止：事件解決、事件穩定、事件回到基線狀態、事件的繼續監督變得無法完成（如與事件當事人失去聯絡等）。如果申辦者希望執行所有這些繼續監督的要求的話，就應當明確把它們列在試驗方案安全性監督部分中。

3.2.5 不良事件的評價方案中應明確不良事件嚴重程度的等級評價標準。嚴重程度常分為輕度、中度和重度。亦可根據美國國家癌癥研究所（NCI）《常見急性及亞急性毒性分級標準》分為4度，在NCI毒性標準未列出的不良事件，可另附等級判斷標準。不良事件與試驗藥物的因果關系是另一個需要評價的方面，應當對試驗方案予以定義，包括關聯性評價的分級標準（如5級標準或7級標準）以及評價的方法（如時間掛鉤法、滯后期效應法、排除法等）。不良事件與藥物的因果關系常常難以判斷，特別是當不良事件不符合已知的藥物安全性信息時，評價標準及評價方法的確定，可使研究者有據可依，更利于評價。在臨床試驗中，藥物不良反應的安全性問題需要引起重視和報告，因此，如何判斷不良事件是否屬于藥物不良反應，在試驗方案中應明確。在臨床試驗階段，所有與試驗藥物及其任何劑量有關的有害和不期望的反應都被視為藥物不良反應。它與研究藥物有可能存在一定的內在關系，即藥物與不良反應事件的直接關系不能被排除。已知的不良反應在研究者手冊中已經進行說明，在試驗中尤其應重視未知不良反應事件/非預期藥物不良反應。申辦方對藥物不良反應的處理及報告要求在試驗方案也應明確列出。

3.2.6 不良事件的報告流程根據GCP規定，若發生SAE，要求研究者在獲知24 h內向藥品監督管理部門、衛生行政部門、申辦者和倫理委員會報告。對于多中心大規模臨床試驗的SAE，一般還需要申辦方立即向參加試驗的所有中心通報，以使其他研究者提高警惕。因此，在試驗方案中應明確規定SAE的報告時限、報告流程、報告對象以及提供相應的聯系方式［12］。此環節中需強調的是申辦方若使用臨床電子數據采集系統（EDC），應明確SAE報告流程。在EDC系統，研究者需要以SAE報告封面頁的形式在獲知SAE后的24 h內通告申辦方有關SAE的發生。若EDC系統具有完全的SAE報告功能的話，申辦方可在接到SAE信息通告后直接將SAE報告或表格，從EDC系統中提取出來，直接提交相應的SAE報告。如果EDC系統不具有SAE報告功能的話，研究者仍需要完成書面SAE報告，并打印和附上相關SAE表格作為支持信息，一并上報。對于重要不良事件以及導致受試者退出的不良事件，因其臨床重要性，應定期向申辦方報告。若大規模臨床試驗且持續時間較長，普通不良事件要求每季度向申辦方匯報一次。諸如此類對上報的時間及頻率有要求的，應在試驗方案中明確規定。

3.2.7 不良事件的記錄受試者在試驗過程中發生的所有不良事件，均應詳細記錄在源文件中并轉抄至病例報告表中。源文件的記錄是試驗實施中常見的薄弱環節［13］。明確而全面的記錄要求能在一定程度上促進研究者清晰地完成不良事件的描述。首先，方案中明確源文件及其記錄內容，包括試驗項目信息（試驗藥物信息、試驗方案、研究機構編號）、受試者鑒別信息（受試者隨機號、姓名縮寫、性別、與不良反應事件有關的病史、同期服用藥物情況）、事件診斷、事件描述、嚴重程度、關聯性、處理措施、事件結果。另外，SAE還要求記錄事件上報情況（上報時間、方式及對象）。其次，指出記錄注意事項，如記錄不良事件到源文件中時應盡可能采用受試者的原敘述（原話）。在輸入病例報告表時由研究者根據醫學判斷轉換成相應的醫學名詞或術語以及相關的事件歸類。

3.2.8 不良事件的統計分析在試驗方案的統計分析部分，應明確指出對不良事件的統計分析策略，以評價試驗藥物或研究產品的總體安全性。

4 結語

安全性評價作為臨床試驗中與療效評價同樣重要的一個方面，應引起足夠的重視。隨著我國藥物臨床試驗與國際接軌，有必要提高我國安全性評價的規范化水平。首先在臨床試驗準備階段應當制訂良好的項目安全性監測計劃［14］。只有通過試驗方案制訂詳細而周全的不良事件監測和管理的安全性評價計劃，才能指導研究者和申辦者盡可能全面地對不良反應事件的面貌予以了解，以便給患者提供足夠的藥物安全信息或警訊，并做好管理和預防藥物風險使用的工作［15］。

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Investigation on project design quality of adverse events in clinical drug trial protocol of our hospital

ZHANG LiGUO JinminSHU HeZHAO WenhuaKANG Changqing
Department of Pharmacy,Ji'nan Military General Hospital,Shandong Province,Ji'nan250031,China

ObjectiveTo analyze design quality of adverse events monitoring in clinical drug trial of Ji'nan Military General Hospital(“our hospital”for short)and to promote normalization design of adverse events protocol.MethodsTheⅡ-Ⅲperiod clinical drug trial protocol from 2007 to 2013 in our hospital was investigated,in comparison with score criterions of design quality for adverse events,the average scores per year and the score rate of items were analyzed.In addition,the score rate of items and the missing rate of each score point from 2012 to 2013 clinical drug trial protocol were also analyzed.ResultsThe design quality score of adverse events in clinical drug trial protocol of our hospital,as well as the score rate of items,increased year by year.However,there were still some defects in 2012-2013 clinical drug trial protocol.The missing score point of design items,with the missing rate more than 50%,were shown as follows:pregnancy events,exclusions of adverse events,monitoring time of adverse events,criteria for clinical significance of experimental test value,the methods of association evaluation between adverse events and trail drugs, reporting requirements of significant adverse events and adverse events which caused the withdraw of subjects,the source file record requirements.ConclusionEstablishing of a complete and comprehensive monitoring plan of adverse events in protocol is an important guarantee for assessment guality of project safety.By the discussion in details to each step of adverse events monitoring plan,normalization design of adverse events monitoring protocol is proposed.

Clinical drug trial;Adverse events;Design quality

R95

A

1673-7210（2015)02（b)-0156-05

2014-11-02本文編輯：張瑜杰）

張莉，女，碩士研究生，副主任藥師；研究方向：藥物臨床試驗、臨床藥學、藥事管理。

舒鶴，博士研究生，副主任藥師；研究方向：臨床藥學、藥物臨床試驗。