選擇性頭部亞低溫治療出生6～12 h新生兒缺氧缺血性腦病的臨床效果

陳少波 楊春暉 彭嘉恒 賴春華 莫兆冬 王維瓊 楊冰巖

廣東省中山市博愛醫院新生兒科，廣東中山528403

選擇性頭部亞低溫治療出生6～12 h新生兒缺氧缺血性腦病的臨床效果

陳少波 楊春暉 彭嘉恒 賴春華 莫兆冬 王維瓊 楊冰巖

廣東省中山市博愛醫院新生兒科，廣東中山528403

目的研究應用選擇性頭部亞低溫治療出生6～12 h新生兒缺氧缺血性腦病臨床療效。方法運用隨機抽樣的方法選取2013年1月～2014年9月中山市博愛醫院新生兒科收治的出生6～12 h發生缺氧缺血性腦病的新生兒80例，依據隨機數字表法將其分為研究組和對照組，每組各40例。對照組患兒給予常規治療，研究組患兒在常規治療基礎上加選擇性頭部亞低溫治療。統計分析兩組患兒的NSE濃度、神經發育評分大運動DQ值、CR發生情況。結果研究組患兒1、2、3 d的NSE濃度均顯著低于對照組（P＜0.05），神經發育評分大運動DQ值顯著高于對照組（P＜0.05），腦癱率（27.5%）顯著低于對照組（52.5%）（P＜0.05）。結論應用選擇性頭部亞低溫治療出生6～12 h新生兒缺氧缺血性腦病臨床療效顯著。

選擇性頭部亞低溫；出生6～12 h新生兒缺氧缺血性腦病；臨床療效

多中心研究結果表明，新生兒缺氧缺血性腦病的嚴重傷殘率及病死率能夠在選擇性頭部低溫和全身輕度低溫聯合治療的作用下得到顯著的降低，且安全可行［1］，因此選擇性頭部亞低溫在新生兒缺氧缺血性腦病的治療中最具潛能和療效。現階段，臨床普遍認為，成功應用神經保護措施的最佳時期為新生兒腦損傷后兩次能量衰竭之間的潛伏期，因此出生后6 h以內應該是亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病開始的時間［2］。但是在多種因素的影響下，大多數患兒在出生6 h內無法及時接受亞低溫治療，對該類患兒的亞低溫治療效果臨床還沒有統一認識。本研究分析了應用選擇性頭部亞低溫治療出生6～12 h新生兒缺氧缺血性腦病臨床效果，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

運用隨機抽樣的方法選取2013年1月～2014年9月廣東省中山市博愛醫院（以下簡稱“我院”）新生兒科收治的出生6～12 h發生缺氧缺血性腦病的新生兒80例，所有患兒出生6 h內均有驚厥、肌張力異常、呼吸不規則等臨床表現，患兒家屬均知情同意；將有嚴重先天性疾病等的患兒排除在外［3］。依據隨機數字表法將這些患兒分為研究組和對照組，每組40例。研究組中男26例，女14例；胎齡36～41周，中位胎齡為38周；體質量2～4 kg，中位體質量為3 kg；母親年齡21～33歲，中位為27歲。對照組中男24例，女16例；胎齡37～40周，中位胎齡為38周；體質量2～5 kg，中位體質量為3 kg；母親年齡20～35歲，中位為26歲。兩組患兒的一般資料比較差異統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

給予對照組患兒常規治療，對穩定的內環境、血壓、血糖等進行有效的維持，并給予其通氣、止痙等對癥治療。同時采取有效措施促進其顱內壓的顯著降低，將其腦干癥狀有效消除，并對其腦部進行切實有效的保護等，維持肛溫36.7～37.5℃。給予研究組患兒常規治療基礎上加選擇性頭部亞低溫治療，具體操作為：在患兒出生6 h內在紅外線輻射臺上放置患兒，在患兒頭部放置特制的冰帽。冰帽制作方法：取一個干凈的紙尿褲，將水注入紙尿褲后放至冰箱中，冷凍15 min后取出，粘好紙尿褲兩邊，戴在寶寶的頭上，紙尿褲變熱后再將其放至冰箱中冷凍，重復使用。同時在患兒鼻咽部放置溫度探頭，依據患鼻咽部兒實際溫度自動調節冰帽溫度，可以采用融化、加水等方法調節，通常情況下5～20℃為宜，維持鼻咽部溫度33～35℃，維持肛溫34～35℃，持續3 d，然后自然恢復溫度，6 h后如果患兒的溫度沒有恢復到36℃以上，則對其進行遠紅外線輻射，從而有效恢復其頭部溫度［4］。

1.3 觀察指標及檢測方法

研究組和對照組患兒分別以亞低溫治療和入院時間為起點，分別在0、1、2、3、7 d抽取外周靜脈血2mL，3500 r/min離心5 min，收集血清，保存在-20℃的環境下待測。采用上海奧瑞恩診斷試劑有限公司提供的試劑盒（批號：180A），運用免疫放射分析法對兩組患兒的神經元特異性烯醇化酶（NSE）濃度進行測定，測定過程中嚴格依據試劑盒說明書進行操作［5］。治療后運用神經發育評估測試（DQ）對兩組患兒的神經發育情況進行評估，分為大運動、精細運動、適應性、語言四項，分值0～100分，患兒的神經發育良好程度和分值呈顯著的正相關關系；嚴重傷殘的診斷標準為腦癱（CR）、智力發育遲緩（MR）中患兒存在任何一項，而CR的診斷標準為1988年全國小兒腦癱診斷標準，MR的診斷標準為DQ值在70以下［6］。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0統計學軟件進行數據分析，計量資料數據用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒各時間點的NSE濃度變化比較

組內比較，研究組患兒1、2、3、7 d的NSE濃度均顯著低于0 h，差異均有統計學意義（P＜0.05）；對照組患兒7d的NSE濃度顯著低于0h，但0 h、1 d、2 d、3 d的NSE濃度之間的差異無統計學意義（P＞0.05）。組間比較，兩組患兒0 h和7 d的NSE濃度之間差異均有統計學意義（P＜0.05），研究組患兒1、2、3 d的NSE濃度均顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患兒各時間點的NSE濃度變化比較（μg/L，x±s）

2.2 兩組患兒的神經發育評分DQ值比較

研究組患兒的神經發育評分大運動DQ值顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），但兩組患兒的精細運動、適應性、語言DQ值及總分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患兒的神經發育評分DQ值比較（分，x±s）

2.3 兩組患兒的預后情況比較

研究組患兒CR率顯著低于對照組（P＜0.05），但兩組患兒的MR率和病死率比較，差異均無統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患兒的預后情況比較［n（%）］

3 討論

新生兒缺氧缺血性腦病屬于一種腦的缺氧缺血性損害，發生時間為圍生期，誘發因素為窒息，有一系列腦病表現在臨床出現。該病一方面對新生兒的生命造成了嚴重威脅，另一方面也極易引發新生兒期后病殘兒。該病的主要病因為圍生期窒息。窒息會在血氧濃度降低時產生。50%的患兒的發病原因為宮內窒息，40%的患兒的窒息發生時間為娩出過程中，10%的患兒的發病原因為先天性疾病。在母親因素方面，包括妊娠高血壓綜合征、心肺疾病、休克等。在胎盤異常方面，包括胎盤早搏、胎盤功能不良等。在胎兒因素方面，包括宮內發育遲緩、過期產等。在臍帶血液阻斷方面，包括臍帶脫垂、打結等。在分娩過程因素方面，包括滯產、胎位異常等。在新生兒疾病方面，包括反復呼吸暫停、心動過緩、休克等。新生兒具有極為旺盛的腦代謝，在全身耗氧量中幾乎有50%為腦耗氧量。腦內具有極少的糖原，腦部血液循環供應者全部葡萄糖及氧，腦組織在機體各個組織器官中在缺氧缺血后受到最大的影響，會引發各方面的變化。

缺氧缺血性損傷是新生兒缺血缺氧性腦病的病理基礎，腦水腫及神經元壞死極易在缺氧的情況下發生，腦血管梗塞及白質軟化極易在缺血的情況下發生。常見的病理改變包括：①腦水腫。腦水腫屬于細胞外水腫，發生機制為血管通透性及細胞內水腫在ATP減少的情況下增加。前鹵隆起、腦回變寬、腦室腔變窄等是其主要表現，如果患兒具有極為嚴重的腦水腫，那么其就極易發生腦疝，對生命安全造成嚴重威脅。②選擇性神經元壞死。在缺氧性損傷的作用下，大腦及小腦皮層的神經元會壞死，引發腦會萎縮及膠質纖維增生。運動障礙、驚厥等是該型腦損傷常見的后遺癥，其高發人群為足月兒。③基底神經節大理石樣變性。在缺氧的情況下，基底節及丘腦會會受損，神經元在這種情況下大量脫失，神經膠質也在這種情況下增生，同時過度誘發髓鞘，有大理石樣改變出現在影像上，椎體外系功能失調、手足徐動等均受其直接而深刻的影響。④大腦矢狀旁區神經元損傷。有缺血性腦梗塞出現在矢狀竇兩旁的帶狀區，主要臨床表現為主要累及近側肢體，痙攣性癱瘓下肢輕于上肢，認知障礙及皮質盲也會發生。足月兒是其高發人群。⑤腦室周圍白質轉化。早產兒是該種缺血性損傷的高發人群，有軟化及壞死出現的側腦室周圍的深部白質區是其病變的主要部位，如果具有較大的軟化面積，則會液化成囊，成為空洞腦。痙攣性癱瘓主要為下肢，智力低下是其主要臨床表現。

總體原則主要有：①臨床應該嚴格依據患兒的病情嚴重程度制定治療策略。②某種措施不應該成為治療的唯一手段，應該應用多種措施綜合治療。③新生兒是治療對象，而其具有腦損傷高位因素。④6 h以內開始治療最好，治療效果和開始治療時間呈顯著的正相關關系，即開始治療時間越早，治療效果越好，開始治療時間越晚，治療效果越差。⑤3 d及以上為1個療程，如果患兒具有較為嚴重的病情，則應該適當延長療程。在亞低溫治療方面：①如果患兒的腦損傷為中度以上，則給予患兒亞低溫治療，否則則盡量避免給予其亞低溫治療。②開始治療時間為缺氧缺血后6 h，2 d及以上為1個療程，如果患兒為重度損傷，則可以適當延長療程。③選擇性頭部降溫，控制目標溫度為32～34℃，如果患兒為重度損傷則可以進一步控制其目標溫度。在支持療法方面，有效維持良好的通氣，使良好而穩定的腦血流灌注得到，對血糖進行有效的維持，使其保持在正常偏高水平，切實有效地保證機體內環境的穩定。在對癥治療方面，主要對腦水腫及驚厥進行控制。在恢復其治療方面，可以讓患兒服用神經營養藥物。及早給予患兒神經康復治療并督促患兒進行早期功能訓練。現階段，在新生兒缺氧缺血性腦病的治療中，亞低溫被認為是最有效的一種治療方法，新生兒出生6 h內使其開始治療的最適宜時間，超過12 h就不適合進行亞低溫治療［7］。動物實驗研究表明［8］，原發損傷的嚴重程度直接而深刻地影響著缺氧缺血性腦病的潛伏期長短，即潛伏期隨著原發損傷的加重而縮短，隨著原發損傷的減輕而延長，二者呈顯著的負相關關系。有相關醫學研究表明［9-12］，缺氧缺血半個小時內會出現遲發性能量衰竭（細胞凋亡），高峰期出現在24～48 h，持續4周左右。可以看出，臨床應該依據原發損傷個體化估量亞低溫治療的時間窗。如果患兒具有較輕的原發損傷程度，那么其可能具有較長的治療時間窗。

NSE屬于糖酵解途徑的關鍵酶，在神經元及神經內分泌細胞中特異性定位，在腦內具有最為豐富的含量，在正常體液中具有極少的含量，神經元細胞膜的完整性在腦損傷的情況下受到破壞，NSE向腦脊液及血液中進入，因此其在腦脊液及血液中具有較高的含量，能夠將中樞神經系統損害程度有效反映出來［13-16］。國內相關醫學學者報道，腦脊液NSE濃度隨著血清NSE濃度的提升而升高，隨著血清NSE濃度的降低而降低，二者呈顯著正相關。同時，腦損害程度也隨著血清NSE濃度的提升而高，隨著血清NSE濃度的降低而降低，二者也呈顯著正相關［18-20］。從這里可以看出，在腦損傷的診斷和鑒定中，血清NSE可以作為一種極為重要的指標。本研究結果表明，研究組患兒1、2、3、7 d的NSE濃度均顯著低于0 h（P＜0.05），對照組患兒7 d的NSE濃度顯著低于0 h，但0 h、1、2、3 d的NSE濃度之間的差異均無統計學意義（P＞0.05）。組間比較，兩組患兒0h和7d的NSE濃度之間的差異均不顯著（P＞0.05），研究組患兒1、2、3 d的NSE濃度均顯著低于對照組（P＜0.05），說明亞低溫治療能夠促進再灌注后遲發性能量衰竭（細胞凋亡）的有效減輕及NSE釋放的極大減少，從而對新生兒缺氧缺血性腦病的神經功能進行切實有效的保護。本研究結果還表明，研究組患兒的神經發育評分大運動DQ值顯著高于對照組（P＜0.05），CR率顯著低于對照組（P＜0.05），說明選擇性頭部亞低溫能夠有效改善患兒的運動功能，降低患兒的CR率，具有優越性。

綜上所述，應用選擇性頭部亞低溫治療出生6～12 h新生兒缺氧缺血性腦病能夠促進再灌注后遲發性能量衰竭（細胞凋亡）的有效減輕及NSE釋放的極大減少，從而對新生兒缺氧缺血性腦病的神經功能進行切實有效的保護，同時能夠有效改善患兒的運動功能，降低患兒的嚴重不良預后率，臨床療效顯著，值得推廣。

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Clinical efficacy study of selective head hypotherm ia in the treatm ent of born 6-12 h neonatal hypoxic-ischem ic encephalopathy

CHEN Shaobo YANG Chunhui PENG Jiaheng LAIChunhua MO Zhaodong WANGWeiqiong YANG Bingyan Department of Neonatology,Boai Hospital of Zhongshan City,Guangdong Province,Zhongshan 528403,China

Objective To study the clinical efficacy of selective head hypothermia in the treatment of born 6-12 h neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy.M ethods 80 cases of birth 6-12 h occurred neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy who were treated in Boai Hospital of Zhongshan City from January 2013 to September 2014 were selected,these children were divided into study group and control group by random sampling method,40 cases in each group.Children of the control group were given conventional treatment,while children of the study group were given selective head hypothermia treatment on the basis of conventional therapy,then the NSE concentration,neurodevelopmental scores big sports DQ value,the occurrence of serious adverse outcomes of children in the two groupswere analyzed.Results The 1,2,3 d NSE concentrations of children in the study group were significantly lower(P＜0.05),the neurodevelopmental scores big sports DQ value was significantly higher(P＜0.05),the rate of serious adverse outcomes (27.5%)was significantly lower than the control group(52.5%)(P＜0.05).Conclusion The clinical application efficacy of selective head hypothermia is significant in the treatment of born 6-12 h neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy.

Selective head hypothermia;6-12 h neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy;Clinical efficacy

R272.1

A[文獻標識碼]1673-7210（2015）06（c）-0062-04

2015-03-11本文編輯：任念）

廣東省中山市科技計劃項目（20082A123）。