恩度隔日給藥聯合化療一線治療晚期消化道癌臨床觀察

徐紅燕 郭輝 殷軍蕾 宋成村 李琳 高紹榮山東省威海市立醫院南院區化療三科，山東威海264200

恩度隔日給藥聯合化療一線治療晚期消化道癌臨床觀察

徐紅燕 郭輝 殷軍蕾 宋成村 李琳 高紹榮▲
山東省威海市立醫院南院區化療三科，山東威海264200

目的評價恩度隔日給藥聯合化療一線治療晚期消化道癌的療效及毒副反應。方法21例晚期消化道腫瘤患者，應用恩度7.5 mg/m2（隔日一次）、奧沙利鉑85 mg/m2d1、亞葉酸鈣200 mg/m2IV d1、2，5-FU 400 mg/m2Ⅳd1、2，5-FU 2.4 g/m2CIV 46 h，每2周重復。結果近期有效率52.4%（11/21)，中位PFS時間12.7個月，1年生存率71.4%。主要毒副反應為骨髓抑制及外周神經毒性，發生率分別為66.9%、60.2%，多為Ⅰ~Ⅱ度。結論恩度隔日給藥聯合化療治療晚期消化道癌療效好，不良反應可耐受。

晚期消化道癌；恩度；隔日給藥；一線化療

消化道癌為常見的惡性腫瘤，2013年全國腫瘤中心調查數據顯示，消化道腫瘤占全部癌癥發病率的43.3%，其中胃癌、腸癌、食管癌發病率分別排在第2、3、5位。晚期消化道癌的治療以化療為主，化療主要藥物包括鉑類、氟尿嘧啶類、紫杉類及伊立替康，聯合分子靶向藥物貝伐珠單抗、西妥昔單抗、曲妥珠單抗可提高化療療效，但西妥昔單抗、曲妥珠單抗需有對應的基因靶點，僅用于K-ras基因野生型的晚期腸癌患者及HER-2陽性晚期胃癌患者；貝伐珠單抗為抗腫瘤血管生成的代表藥物，2010年即被美國FDA批準用于晚期結直腸癌的一線治療，但其副反應相對較大，貝伐珠單抗相關的不良反應主要是出血、胃腸道穿孔、動脈血栓、蛋白尿、高血壓、傷口愈合綜合征[1，2]等，且部分副作用為致命性。上述靶向藥物均價格昂貴，經濟原因使晚期消化道癌靶向聯合化療在基層醫院應用較少。我科自2012年2月以來應用我國自主研發的作用于血管內皮的分子靶向藥物恩度聯合化療方案FOLFOX6一線治療晚期消化道癌21例，取得較好療效，且有價格優勢，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年1~6月晚期消化道癌患者21例，全部經組織病理學確診，均為腺癌。其中胃癌14例，大腸癌5例，十二指腸癌2例；男15例，女6例；年齡34～70歲，中位年齡58歲；腹膜及腹膜后淋巴結轉移7例，肝轉移6例，肺轉移3例，卵巢轉移2例，多個臟器轉移3例；臨床分期為Ⅳ期，均具有可測量病灶；所有患者均為一線治療；無心、肺、腦等重要器官嚴重功能障礙；預計生存期＞3個月。

1.2 治療方法

恩度（先聲麥得津生物工程有限公司，國藥準字：S20050088，規格：15 mg/3 mL/支）15 mg隔日一次（直至所有化療療程結束）?；煼桨高x擇FOLFOX6方案，奧沙利鉑85 mg/m2d1，左亞葉酸鈣100 mg/m2ivdrip 2 h d1，氟尿嘧啶400 mg/m2Ⅳd1，2.4 g/m2CIV 46 h；每周期評價治療不良反應，每2周期進行療效評價。

1.3 評價標準

療效評價按應用實體瘤療效評價標準（RECIST）分為全部緩解（CR）：全部病灶消失，至少維持4周；部分緩解（PR）：縮小至少30%，至少維持4周；穩定（SD）：介于PR和PD之間；進展（PD）：病灶增加超過20%或出現新病灶。無進展生存（PFS）指從開始治療到疾病進展或死亡的時間，統計1年生存率。毒副反應按照WHO標準分為0～Ⅳ度。

1.4 統計學分析

采用SPSS15.0統計學軟件處理數據，計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者臨床療效

21例患者均行2周期以上治療，共接受了191周期，其中恩度聯合FOLFOX6方案125周期，平均治療8.3周期，其中治療10周期9例，4～9周期9例，3周期2例，2周期1例。CR 3例，PR 8例，SD 7例，PD 3例，有效率（CR+PR）52.4%（11/21）。

2.2 患者生存時間

21例患者中位PFS 12.7個月（3.5個月～19個月），1年生存率71.4%（15/21）。

2.3 毒副反應

主要毒副作用為骨髓抑制（68.1%），其中Ⅲ～Ⅳ15.7%（30/191）；外周神經毒性發生率60.2%，Ⅲ～Ⅳ度5.8%；惡心、嘔吐52.4%，Ⅲ～Ⅳ度9.9%；肝腎功能損害27.2%，多為Ⅰ～Ⅱ度；心臟毒性13.1%，均為Ⅰ～Ⅱ度，無因心臟毒性停藥或減量使用。見表1。

3 討論

20世紀70年代美國Judah Folkman率先提出了腫瘤生長依賴血管形成的概念，抗腫瘤血管生成可以阻斷腫瘤營養供應，從而控制腫瘤生長?？鼓[瘤血管生成藥物的研發近10余年來已取得重大突破，抗腫瘤血管生成藥物包括貝伐珠單抗、重組人血管內皮抑制素（恩度）、舒尼替尼、索拉非尼等已廣泛地應用于臨床。恩度是我國自行研制的一類新藥，在天然血管內皮抑素上加了9個氨基酸，使之更穩定，其作用機制是通過抑制形成血管的內皮細胞遷移來達到抑制腫瘤新生血管的生成，從而達到抑制腫瘤增殖或轉移的目的。在恩度的Ⅲ期臨床試驗中，盡管單藥未顯示較好的臨床療效，但與化療聯合可提高非小細胞肺癌患者的RR、mTTP和CBR。故其批準適應癥為與化療藥物長春瑞濱和順鉑聯合應用，用于治療非小細胞肺癌。自2005年開始用于臨床，隨著臨床研究的深入開展，目前發現其具有廣譜的抑瘤活性，在消化道癌應用方面目前已有較多的文獻報道，國內治療晚期胃癌方面的臨床研究顯示，恩度聯合化療有效率37.5%～40.0%，疾病控制率87.3%[3,4]。治療晚期大腸癌方面，潘永勤等[5]對恩度聯合化療治療晚期結直腸癌的近期療效meta分析顯示，恩度治療組患者的CR（完全緩解）、PR（部分緩解）、CBR（疾病控制率CR+PR+SD）明顯優于單純化療組，分別為10.90%vs 2.73%，48.18%vs 30.91%，82.73% vs 55.45%，疾病進展率明顯低于單純化療組，15.45% vs 41.82%。謝智華等[6]應用恩度聯合化療用于Ⅱ、Ⅲ期大腸癌輔助治療的隨機對照研究，聯合恩度組3年PFS提高34%，轉移復發風險顯著降低81%。改善生活質量方面，國內研究表明應用恩度聯合化療治療晚期消化道惡性腫瘤疼痛緩解率及生活質量改善明顯高于對照組[7,8]。恩度對消化道腫瘤的作用機制方面，國內學者也有較多的研究，國內學者的動物研究表明，單藥恩度可顯著抑制裸鼠SGC-7901人胃癌的生長，可能是通過降低Bcl-2的表達而發揮其殺傷效應[9]。在聯合化療方面，觀察恩度聯合順鉑對胃癌種植瘤生長與血管生成的影響，顯示恩度不僅可以抑制腫瘤新生血管的生成，還通過促進腫瘤細胞凋亡而直接抑制部分腫瘤細胞的增殖，增加化療藥物的敏感性[10]。恩度還通過降低結直腸癌VEGF-C，D的表達而抑制淋巴管的新生，從而減少腫瘤向淋巴結的轉移幾率。同時，恩度不增加傳統化療藥的毒副作用。恩度主要不良反應包括惡心、嘔吐、便秘、心悸、心電圖改變等，不良反應發生率低，且多為Ⅰ~Ⅱ度，其中最常見的副反應為心臟毒性，發生率為6.38%~13.20%，常見的心臟不良反應癥狀有竇性心動過速、輕度ST-T改變、房室傳導阻滯、房性早搏、偶發室性早搏等，常見于冠心病、高血壓病史患者。王晉等[11]也報道，恩度的心臟毒性表現為用藥2~7 d出現一過性心肌缺血，多為輕度。在恩度Ⅰ～Ⅲ期臨床研究中，入組的470例晚期非小細胞肺癌患者，用藥后常見的藥物不良反應為包括①心臟反應：發生心臟不良反應的患者共有30例（6.38%），主要表現為用藥后第2～7天內發生心肌缺血，心臟不良反應均為Ⅰ、Ⅱ度，表現為胸悶、心悸、疲乏，未危及患者生命，其中6.4‰的患者癥狀較為明顯，但均為可逆性，且多數不影響本品的繼續使用，不需要對癥治療即可緩解。因心臟反應而停止治療的患者僅占2.1‰。②消化系統反應：偶見腹瀉，肝功能異常，肝功異常主要包括無癥狀性輕或中度轉氨酶升高，黃疸，主要為輕度及中度。此不良反應均為可逆，通常不影響藥物的繼續使用。③皮膚及附件：過敏反應表現為全身斑丘疹，伴瘙癢。此不良反應為可逆，暫停使用藥物后可緩解。發熱，乏力，多為輕中度。在此項多中心的臨床研究中，接受本品治療的470例患者中，未觀察到與藥物不良反應相關的死亡病例。

表1 毒副反應分度情況[n（%）]

基于以上研究，我們應用恩度聯合FOLFOX6方案治療晚期消化道癌，考慮FOLFOX6方案為2周方案，恩度常規用法7.5 mg/m2連續使用14 d方法，停7 d，恩度與FOLFOX6方案聯合使用，會出現有的化療周期，化療進行時未能同時使用恩度，出現空窗期。我們采用恩度15 mg隔日一次用藥，覆蓋整個化療療程，且治療花費減少一半。在腫瘤療效方面，有著較高的腫瘤緩解率，在本組研究中，有效率（CR+PR）52.4%，中位PFS 12.7個月（3.5～19個月），1年生存率71.4%（15/21）。與國內治療晚期消化道腫瘤報道[12-15]應用恩度聯合化療治療有效率29.3%~60.87%比較，療效相近。

本研究中恩度聯合化療，不良反應主要為化療藥物所致，多為Ⅰ、Ⅱ度，恩度并不增加外周神經毒性及肝腎毒性、骨髓抑制、心臟毒性等不良反應。本研究中心臟毒性的發生率為13.1%，多表現為ST段壓低、T波改變、室性早搏，65歲以上老年患者多見，均為輕度可逆性，無需停藥。

綜上所述，恩度隔日用藥聯合FOLFOX6方案治療晚期消化道腫瘤，經臨床觀察顯示近期有效率及安全性高，應進一步加強恩度隔日用藥的藥代動力學研究以及隨機大樣本試驗以進一步驗證該方案的可行性。

[1]Van Meter ME，Kim Es．Bevacizumab：Current updates in treatment[J]．Curr Treatment Options Oncol，2010，22（6）：586-591．

[2]Cassidy J，Clarke S，Diaz-Rubio E，et al．XELOX vs FOLFOX4 as first-line therapy for metastatic colorectal can cer：NO 16966 updated results[J]．Br J Cancer，2011，105（1）：58-64．

[3]陳映霞，秦叔奎，劉秀峰，等．重組人血管內皮抑制素聯合化療治療晚期胃癌的臨床觀察[J]．臨床腫瘤學雜志，2009，（4）：327-329．

[4]郭洪斌，史鵬，高峰，等．恩度聯合FOLFOX方案治療老年晚期胃癌的療效[J]．中國老年醫學雜志，2012，32（9）：1949-1950．

[5]潘永勤，焦根龍．恩度聯合化療治療晚期結直腸癌的近期療效meta分析[J]．南方醫科大學學報，2014，34（2）：270-274．

[6]謝智華，戴德堅，易宜，等．恩度聯合FOLFOX4方案應用于Ⅱ和Ⅲ期結直腸癌輔助化療的臨床隨機對照研究[J]．中華普通外科雜志，2013，28（10）：758-761．

[7]陸紅，邵國安，簡娜提·阿不力孜，等．重組人血管內皮抑素注射液聯合化療治療晚期消化道腫瘤的臨床觀察[J]．醫學臨床研究，2013，30（6）：1113-1115．

[8]李曉琴，姬發祥，林民哲，等．恩度聯合化療治療晚期消化道腫瘤的臨床觀察[J]．現代腫瘤醫學，2012，20（3）：570-572．

[9]林萬隆，倪克樑，谷曉媛，等．恩度對人胃癌裸鼠移植瘤的抑制效應及對Bcl-2、Bax基因表達的影響[J]．復旦學報（醫學版），2010，37（2）：167-168．

[10]李迪諾，王玉彬，王貴軍，等．恩度聯合順鉑對胃癌種植瘤生長與血管生成的影響[J]．中國老年學雜志，2013， 33（7）：3101-3104．

[11]王晉，張羽，廖東彪，等．恩度聯合TP化療方案治療晚期非小細胞肺癌臨床觀察[J]．實用臨床醫藥雜志，2010，（13）：65-67．

[12]李寶林，趙曉輝，孫紅戈，等．恩度聯合FOLFIRI方案治療晚期大腸癌療效觀察[J]．哈爾濱醫科大學學報，2014，48（1）：52-54．

[13]羅森彪．恩度聯合FOLFOX方案治療結直腸癌25例[J]．中國藥業，2012，21（23）：71-72．

[14]周彤，徐建忠，李蘇宜，等．恩度聯合FOLFOX4方案治療晚期結腸癌、直腸癌的多中心臨床研究[J]．實用臨床醫藥雜志，2012，16（5）：26-28．

[15]李寶林，周彩云，孫紅革．重組人血管內皮抑素聯合化療治療晚期胃癌的臨床觀察[J]．中國醫藥導報，2013， 10（7）：41-42．

The clinical observation of endostatin administration every other day combined with first-line chemotherapy in the treatment of advanced gastrointestinal cancer

XU HongyanGUO HuiYIN JunleiSONG ChengcunLI LinGAO Shaorong

Department of ChemotherapyⅢ,South District of the Weihai Municipal Hospital in Shandong Province,Weihai 264200,China

ObjectiveTo evaluate efficacy and toxicity of endostatin administration every other day combined with first-line chemotherapy in the treatment of advanced gastrointestinal cancer.MethodsA total of 21 patients with advanced gastrointestinal cancer received 7.5 mg/m2endostatin every other day,85 mg/m2d1 oxaliplatin,200 mg/m2IV d1 leucovorin,400 mg/m2IV d1 2,5-FU and 2.4 g/m2CIV 2,5-FU for 46 hours,with a repetition every two weeks. Results The short term response rate(CR+PR)was 52.3%(11/21),and the median PFS time was 12.7 months with 71.4% one year survival rate.The main side effects were myelosuppression and peripheral neuropathy,and the incidence rates were 66.9%and 60.2%respectively,with most I-II degrees.Conclusion Endostatin administration every other day combined with first-line chemotherapy in the treatment of advanced gastrointestinal cancer has good efficacy,and it＇s adverse reactions can be tolerated.

Advanced gastrointestinal cancer;Endostatin;Drug administration every other day;First-line chemotherapy

R735

B

1673-9701（2015）18-0065-03

2014-12-31）

中華國際醫學交流基金會先聲抗腫瘤治療專項科研基金（CIMF-F-H001-288）

▲通訊作者