腎上腺糖皮質激素聯合ACEI/ARB 治療原發性IgA 腎病的療效觀察

潘璐璐 蔡 暉 周志宏 潘 敏 吳樂燦

原發性IgA 腎病(IgA nephropathy，IgAN)是我國最常見的原發性腎小球腎炎，也是目前造成終末期腎臟病的主要原因之一。IgAN 的發病機制尚未完全闡明，目前認為自身免疫、炎癥激活、遺傳和環境因素等機制參與其中。腎上腺糖皮質激素(激素)治療對于延緩IgA 腎病患者腎功能進展仍存在爭議，雖然有臨床觀察發現激素能夠改善部分IgA 腎病患者腎功能進展速度，但KDIGO2012 指南認為，僅有較弱的證據表明激素能夠提供額外益處，同時該指南也指出目前只有少量的隨機對照臨床研究比較激素治療和非激素治療對IgAN 腎功能進展作用的差異，因此該指南尚不能獲得明確證據證明激素治療的療效。

本研究收集經腎活檢確診并長期正規隨訪的IgAN 患者的臨床資料，回顧性分析激素治療及非激素治療對IgAN 患者腎功能進展的影響，以評價激素治療原發性IgA 腎病的療效。

對象與方法

1.臨床資料:納入標準:①經腎活檢確診為原發性IgAN并長期正規隨訪患者;②患者年齡＞18 歲且＜75 歲;③隨訪時間＞6 個月;④隨訪過程中持續使用ACEI/ARB 藥物來控制蛋白尿;排除標準:①使用過其他免疫抑制劑，如環磷酰胺、霉酚酸酯、環孢素A、FK506 等;②有嚴重并發疾病，如肝硬化、心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、先天性心臟病、重度肥胖、糖尿病、惡性高血壓、血液系統疾病等。資料收集:詳細收集患者的一般狀況、治療方案及實驗室檢查結果;采用簡化MDRD 公式計算估計腎小球濾過率(eGFR)，eGFR［ml/(min·1.73m2)］ = 186 × ［血 清 肌 酐(mg/dl)］-1.154× ［年 齡(歲)］-0.203×(0.742 女性);以是否使用過激素治療分為激素組和對照組;以血肌酐翻倍作為評價腎臟預后不良的終點事件。激素治療方案:潑尼松片0.5 ～1.0mg/(kg·d)治療4 ～8 周，之后逐漸減至0.2mg/(kg·d)治療，總療程6 ～8 個月。

2.統計學方法:所有統計均采用SPSS 15.0 軟件計算，計量資料采用均數±標準差(±s)或中位數(25% ～75%百分位數)表示，正態分布數據的采用t 檢驗或單因素方差分析，非正態分布數據采用Mann-Whitney 法統計。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

結 果

1.一般狀況:共92 例原發性IgAN 患者符合標準納入隨訪，隨訪時間6 ～136 個月，平均隨訪時間27.8 個月，其中女性患者50 例，占54.3%。激素組40 例，占43.5%，對照組52 例，占57.5%。兩組間的性別、年齡、出現肉眼血尿的比例和隨訪時間比較，差異均無統計學意義(P ＞0.05)，詳見表1。

表1 入組患者一般狀況及預后比較

2.隨訪前后兩組的臨床指標及實驗室結果:隨訪前兩組比較，激素治療組的舒張壓、24h 尿蛋白定量高于對照組(P 均＜0.05)。隨訪末兩組比較，激素治療組的舒張壓、平均動脈壓、24h 尿蛋白定量低于對照組(P 均＜0.05)。組內比較，對照組隨訪末血肌酐較隨訪前升高(P ＜0.05)，激素組隨訪末血漿白蛋白較隨訪前升高(P ＜0.05)、隨訪末24h 尿蛋白定量較隨訪前降低(P ＜0.01)。組間比較eGFR 的變化發現雖然隨訪前后對照組和激素組的eGFR 水平差異無統計學意義，但是隨訪前對照組的eGFR 平均值高于激素組，而在隨訪結束，對照組的eGFR 平均值低于激素組，比較兩組eGFR 在隨訪前后的差值顯示差異有統計學意義(P ＜0.05)。隨訪結束，在對照組肌酐翻倍患者有8 例，其中2 例進入透析，而激素組無患者出現肌酐翻倍，差異有統計學意義(P =0.009)，詳見表2。

表2 隨訪前后不同治療組臨床資料比較

討 論

慢性腎小球腎炎仍是我國終末期腎臟病的首要病因，在筆者所在科室維持性血液透析患者中，34.1%患者的原發病為慢性腎小球腎炎，而IgAN 又是我國原發性腎小球疾病的主要類型，占45.26% ～58.20%，其10 年的腎臟存活率分別為85. 1% 和77.1%［1，2］。近期雖然KDIGO 提出基于循證醫學證據的IgAN 治療意見，但IgAN 的治療方案仍存在爭議。

蛋白尿被大量研究證實是預測IgAN 預后的最強獨立危險因子，且具有數量依賴效應。但是蛋白尿具體的界值還不清楚，部分研究認為是 ＜0.5g/d，但也有研究發現降蛋白尿降至1g/d 以下時，IgAN的預后就能出現顯著改善［3］。血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑(ACEI/ARB)能夠有效降低尿蛋白，延緩腎功能進展，這已被多項臨床研究所證實，但尚未有嚴格的臨床研究達到足夠長的隨訪時間可以證實ACEI/ARB 減少終末期腎臟病發生率的作用［4，5］。在本研究中所有患者均服用ACEI 或ARB 藥物，在隨訪結束時，對照組尿24h尿蛋白定量較隨訪前下降，但由于隨訪例數不足，且24h 尿蛋白定量波動較大，因此差異無統計學意義。

激素在IgAN 治療中的價值仍存在較大爭議，KDIGO 指南中認為僅有較弱的證據表明激素可以改善腎臟預后。Pozzi 等［6］認為對于中等量蛋白尿及腎功能正常的IgAN 患者，用大劑量激素靜脈沖擊聯合小劑量［0.5mg/(kg·d)］隔日口服治療6 個月，可降低尿蛋白保護腎功能，而且短期的激素治療也能使腎功能長期獲益。而且有研究也發現在ACEI/ARB 基礎上加用激素治療，能夠更有效降低蛋白尿改善腎臟預后［7］。筆者的研究顯示激素組患者在治療前尿蛋白水平顯著高于對照組，這也符合臨床常規對病情較重的IgAN 患者使用激素的習慣。治療后，激素組患者的24h 尿蛋白定量顯著下降(P ＜0.01)，而且筆者的數據也顯示血漿白蛋白水平也在治療后有顯著升高，其差異同樣有統計學意義，這說明在尿蛋白排泄改善后，IgAN 患者的血漿白蛋白水平升高，顯示在ACEI/ARB 的基礎上加用激素治療可以進一步降低蛋白尿的排泄，提高血漿白蛋白水平。

較弱證據顯示初始的腎小球濾過率(GFR)水平能夠反映腎臟預后［3］。本研究數據顯示對照組患者在治療前GFR 水平高于治療組，但在治療后，激素組的GFR 水平高于對照組，且比較兩組治療前后GFR的差異具有統計學意義。同時本研究還比較了血肌酐水平的變化，也發現對照組的血肌酐水平在治療后有顯著上升，而激素組無明顯改變，另外筆者采用血肌酐翻倍作為終點事件顯示對照組有8 例患者出現肌酐翻倍，而激素組無患者出現肌酐翻倍，差異有統計學意義。由此可見激素聯合ACEI/ARB 治療能夠延緩腎功能進展，改善腎臟預后。許多研究提示ACEI/ARB 可延緩腎功能進展，本研究中由于未設陰性對照組，結果未提示。

血壓控制可以改善尿蛋白排泄，延緩腎臟功能進展。本研究數據顯示激素組舒張壓較對照組下降，但其是否為激素治療的結果尚需進一步證實，若為激素治療結果，這亦可能為減少尿蛋白的機制之一。

綜上所述，激素聯合ACEI/ARB 治療IgAN 可以有效降低尿蛋白排泄，延緩腎功能進展，改善患者預后。雖然在筆者隨訪患者中并未出現激素的嚴重不良反應，但已有報道激素長期治療可能出現感染、類固醇性糖尿病、消化道出血、股骨頭壞死等不良反應，因此需要密切隨訪，定期監測各項指標，以減少不良反應的發生。

1 潘敏，金領微，李占園，等. 維持性血液透析患者肺動脈高壓的危險因素分析［J］. 中國中西醫結合腎病雜志，2013，14(6):520 -523

2 王偉銘，賈曉媛，潘曉霞，等. 單純激素、激素聯合環磷酰胺和激素聯合麥考酚酯治療腎功能不全IgA 腎病的臨床研究［J］. 上海交通大學學報:醫學版，2013，33(2):162 -167，173

3 Kidney Disease:Improving Global Outcomes (KDIGO)Glomerulonephritis Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis［J］. Kidney inter Suppl，2012，2:139 -274

4 Coppo R，Peruzzi L，Amore A，et al. IgACE:a placebo-controlled，randomized trial of angiotensin - converting enzyme inhibitors in children and young people with IgA nephropathy and moderate proteinuria［J］. J Am Soc Nephrol，2007，18(6):1880 -1888

5 Li PK，Leung CB，Chow KM，et al. Hong Kong study using valsartan in IgA nephropathy (HKVIN):a double-blind，randomized，placebo-controlled study［J］. Am J Kidney Dis，2006，47(5):751 -760

6 Pozzi C，Andrulli S，Del Vecchio L，et al. Corticosteroid effectiveness in IgA nephropathy:long-term results of a randomized，controlled trial［J］. J Am Soc Nephrol，2004，15(1):157 -163

7 Horita Y，Tadokoro M，Taura K，et al. Prednisolone co-administered with losartan confers renoprotection in patients with IgA nephropathy［J］. Ren Fail，2007，29(4):441 -446