正清風痛寧與西藥對比治療膝骨性關節炎的薈萃分析

楊 潔， 曾 慧， 鄭 芳

（武漢大學中南醫院基因診斷中心，湖北武漢430071）

正清風痛寧與西藥對比治療膝骨性關節炎的薈萃分析

楊 潔， 曾 慧， 鄭 芳*

（武漢大學中南醫院基因診斷中心，湖北武漢430071）

目的分析正清風痛寧 （鹽酸青藤堿）治療膝骨性關節炎的臨床效果。方法以 “正清風痛寧”、“膝關節骨性關節炎”、“膝骨性關節炎”、“zhengqingfengtongning”、“Osteoarthritis of the knee”、“knee osteoarthritis”為關鍵詞檢索中英文數據庫，檢索時間是1990年—2014年11月。整理完數據后使用Revman 5.1軟件進行Meta分析。結果納入12個隨機對照實驗，共930例患者。對于膝骨性關節炎的短期療效，使用正清風痛寧組要明顯優于單獨使用西藥組 （OR=1.93，P＜0.000 1）；同時，結合亞組分析的數據表明，無論正清風痛寧是單獨使用還是聯合西藥使用，其效果都明顯優于單獨使用西藥組（OR=1.86，P=0.02；OR=1.98，P=0.002）；然而對于治療膝骨關節炎的6個月遠期結局使用正清風痛寧組和單獨用西藥組相比無顯著差異 （OR=1.64，P=0.10）。結論使用正清風痛寧醫治膝骨性關節炎的短期效果要明顯優于單獨使用西藥。但是對于6個月的遠期結局二者的差異并不顯著。

膝骨性關節炎；正清風痛寧；隨機對照實驗；薈萃分析

膝骨性關節炎（knee Osteoarthritis，KOA）好發于中老年人，本質是膝關節的退行性非炎癥性病變，常有關節痛和畸形并伴有活動障礙，其病理的主要變化是關節邊緣的的軟骨面變性和繼發性新骨形成［1］，是中老年人傷痛和殘疾的主要原因之一。目前骨關節炎的治療方法是以非甾體抗炎藥，激素等一些傳統西藥和手術治療為主，但不良反應多，效果不佳。正清風痛寧的藥用成分是鹽酸青藤堿，青藤堿是一種從中藥清風藤中提取出來的單體生物堿，它的主要功能是抗炎、鎮痛、免疫調節和改善關節腫脹疼痛和屈伸不利。日前臨床上已經投入使用正清風痛寧片、毛青藤總堿片和鹽酸青藤堿注射液等制劑。正清風痛寧作為一種上市的新藥，其療效有待于進一步觀察分析。目前國內出現了許多用正清風痛寧治療KOA的臨床研究，但其療效是否要優于西藥，尚缺乏相關的循證醫學證據，所以本文就以循證醫學為指導，對正清風痛寧對KOA的治療效果進行Meta分析，目的是給臨床上的決策提供依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源 計算機檢索中文數據庫：選用中國知網、萬方數據庫、中國生物醫學文獻服務系統、維普中文期刊數據庫和中文生物醫學期刊數據庫為資源庫檢索從1990—2014年11月所有正清風痛寧治療KOA的RCT；檢索詞：“膝關節骨性關節炎”或者 “膝骨性關節炎”和 “正清風痛寧”。英文數據庫：選用PubMed，Embase和Cochrane圖書館為資源庫檢索1990—2014年11月所有正清風痛寧治療KOA的RCT；檢索詞：“knee Osteoarthritis”or“Osteoarthritis of the knee”or“KOA”and“Zhengqjngfengtongning”。

1.2 納入標準 選用cochrane系統評價方法。①研究類型：隨機對照實驗。②研究人群：按照公認的標準診斷為膝骨性關節炎。③干預措施：實驗組治療用藥為正清風痛寧注射液、正清風痛寧片劑或者正清風痛寧聯用其他西藥，不包括青風藤為組分的中藥湯劑、膏劑，熏蒸洗劑以及各種青風藤制劑；對照組用西醫治療。

1.3 納人文獻的方法學質量評價 由兩名評價員提取和交叉核對符合標準的實驗研究，如果有不同意見則通過討論來解決。

1.4 文獻排除標準 動物研究、非西藥對照組、重復報告。

1.5 使用Cochrane協作網提供的RevMan 5.1軟件，由兩人共同錄入并分析和統計數據。計數資料的統計分析選用比值比（OR）和95%CI；計量資料則選用SMD及其95%CI表達。根據可能出現異質性的因素進行亞組分析，如果計算出來的結果有明顯的統計學異質性 （P≤0.1，I2≥50%）時，分析時需要應用隨機效應模型（random effects model）并使用一些方法如分亞組和敏感性分析去檢查異質性的來源，反之則應用固定效應模型進行分析（fixed Effectsmodel）。

2 結果

2.1 納入文獻的基本特征 檢索醫學文獻58篇，初篩得到符合的文獻30篇，二次篩出符合標準的文獻共計23篇，經閱讀全文后最終納入12［2-13］篇。共930例KOA患者。其一般情況如表1所示。

表1 納入研究的基本情況與治療方法Tab.1 Basic information and therapeuticmethods for study inclusion

2.2 Meta分析結果

2.2.1 使用正清風痛寧組與未使用組的臨床近期療效對比 首先，對使用正清風痛寧組和未使用組的臨床療效對比分析納入12篇文獻［2-13］，異質性結果顯示I2=0%，P=0.69，所納入的各項研究間沒有明顯的異質性，是以分析數據時選擇固定效應模型。分析結果顯示OR=1.93，95%CI= 1.39-2.68，P＜0.000 1，使用正清風痛寧組的臨床療效明顯優于未使用組，如圖1。在進一步的分析中，將實驗組分為單獨使用正清風痛寧組6篇［2-7］和正清風痛寧聯合西藥組6篇［8-13］，結果顯示單獨使用正清風痛寧組vs單獨使用西藥組OR= 1.86，P=0.02，正清風痛寧+西藥組vs單獨使用西藥組OR=1.98，P=0.002，如圖2。結果說明無論是單獨使用正清風痛寧還是正清風痛寧聯合西藥治療KOA的臨床療效都要優于單獨使用西藥的治療效果。

進一步對正清風痛寧的遠期療效進行分析，分析中統一對六個月的遠期療效進行分析。納入文獻4篇［2-4，13］，分析結果顯示OR=1.64，P=0.10，正清風痛寧對于KOA的遠期療效與單獨使用西藥對比沒有顯著性差異，如圖3。

2.2.2 發表偏倚 采用漏斗圖對文獻發表偏倚進行評估，本研究中所有Meta分析的漏斗圖顯示基本對稱。如圖4。

2.2.3 敏感性分析 敏感性分析通過逐次剔除單個研究來進行，檢驗剔除單個研究是否會改變整合的結果。敏感性分析結果顯示，Meta分析結果穩定，并不因單個研究的剔除而發生明顯的結果改變。

圖1 使用正清風痛寧組與單獨使用西藥組總對比Fig.1 Com parison between ZQFT group vs pure chem icals group

圖2 單獨使用正清風痛寧組vs單獨使用西藥組與正清風痛寧+西藥組vs單獨使用西藥組亞組分析Fig.2 Subgroup analyses between pure ZQFT use group vs pure chem icals use group and ZQFT plus chem ical use group vs pure chem icals use group

3 討論

本研究共納入12個以有效率為療效判定標準的臨床研究。其中6個研究組是正清風痛寧和西藥對比研究，6個研究是正清風痛寧合并西藥和西藥的對比研究。總體和亞組的異質性分析結果顯示任一對比研究中其I2均小于50%，P值均大于0.05，說明各研究間并不存在顯著性的異質性，因而對比研究均采用固定效應模型進行進一步分析。進一步的療效對比研究結果顯示，無論總體還是亞組分析OR值均大于1，且P值均小于0.05，這提示使用正清風痛寧可以有效提高臨床顯效率，所以認為正清風痛寧單用或聯合西藥對比單獨使用西藥治療KOA有一定的優勢。但在6個月遠期療效分析中，結果顯示，OR=1.64，P=0.10，使用正清風痛寧治療組與未使用組在6個月遠期療效上并不存在療效上的顯著性差異。

圖3 6個月遠期療效對比Fig.3 Long-term com parison（6months）on therapeutic effects

圖4 使用正清風痛寧組與單獨使用西藥組漏斗圖總對比Fig.4 Funnel p lots contrasting ZQFT use group vs the chem icals use group

有研究表明細胞因子的合成或者調節其活性是保護軟骨和維持關節自身穩定以及控制骨性關節炎軟骨破壞的關鍵［14］。細胞因子TNF-α和IL-1β可抑制軟骨基質合成、誘導MMP的表達，這些炎癥介質對膝骨性關節炎的軟骨損傷起重要作用，同時細胞因子還可刺激骨內的PGE2合成而引發關節內發生炎癥反應［15］。納入的12篇文獻中其中有2篇［5-6］研究的分析結果顯示正清風痛寧較西藥更能明顯的抑制血清IL-1β及TNF-α的分泌，說明其可以通過降低炎性細胞因子的過度表達，從而抑制炎癥反應起到治療骨關節炎的作用，但是其更多的作用機制有待于進一步研究。

雖然本研究經過了合理的設計和實施，但是其中仍然存在一些缺陷。第一，納入的全部研究中只有5個研究描述不良反應，這可能會導致選擇、實施和結果的測量偏倚，從而影響其結果和論證強度；第二，本實驗納入的12個研究在干預措施、對照用藥、治療時間、測量方法、評價標準、患者和對照選擇等方面可能存在不同，各研究之間存在變異。第三，納入文獻數并不足夠多，因而無法作更為全面的亞組分析。

綜上所述，本研究通過使用meta分析方法對納入的12篇文獻共930例KOA患者進行分析顯示正清風痛寧無論單用還是聯合西藥治療KOA療效均優于單獨使用西藥，但對于KOA的6月遠期療效，正清風痛寧相較于單獨使用西藥并無顯著有效性。本研究關于正清風痛寧治療KOA的臨床研究可以對臨床用藥進行一定的指導。如果要對正清風痛寧治療KOA的副作用進行進一步評價，需要今后合理設計隨機對照大樣本多中心并且雙盲的中醫藥臨床實驗去客觀記錄正清風痛寧和對照組藥物的不良反應。

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Com paring curative effects of Zhengqing Fengtongning and chem icalmedicines on knee osteoarthritis：M eta-analysis

YANG Jie， ZENG Hui， ZHENG Fang*
（Center for Gene Diagnosis，Zhongnan Hospital of Wuhan University，Wuhan 430071，China）

knee osteoarthritis（KOA）；Zhengqing Fengtongning（ZQFT）；randomized controlled trial；Meta-analysis

R287

：A

：1001-1528（2015）06-1197-05

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.06.009

2014-11-06

國家自然基金項目 （81270365）；國家973項目 （2012CB720600）

楊 潔 （1990—），女，碩士，研究方向為自身免疫性疾病診斷。Tel：13545174696，E-mail：2012203030035@whu.edu.cn

*通信作者：鄭 芳 （1974—），女，教授，主任醫師，博士生導師，研究方向為復雜性疾病的易感基因分析。E-mail：zhengfang@ whu.edu.cn