帕瑞昔布鈉聯合芬太尼鎮痛對胃癌患者術后T 細胞亞群和NK 細胞的免疫保護作用＊

溫秀連，李道兵，駱華連

(廣東省河源市人民醫院，廣東 河源 517000)

胃腸道腫瘤通常要進行外科手術治療，而圍術期的手術刺激及術后疼痛常導致一定程度的免疫功能降低，而細胞免疫抑制影響著術后腫瘤轉移和擴散[1]。臨床術后鎮痛以使用阿片類藥物為主，但大劑量的阿片類藥物會帶來較多的不良反應，甚至會發生免疫抑制。聯合使用帕瑞昔布鎮痛的免疫抑制較輕，能減少阿片類用量，有利于免疫功能的早期恢復[2]。圍術期T 淋巴細胞和NK細胞活性可反映患者的免疫功能[3]。為了更有效地指導臨床用藥，筆者研究了帕瑞昔布鈉聯合芬太尼鎮痛對胃癌患者術后T 細胞亞群和NK 細胞的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014 年1 月至10 月我院擇期行胃癌根治術的患者124 例，其中男74 例，女50 例;美國麻醉醫師協會(ASA)病情分級Ⅰ級65 例，Ⅱ級59 例;心電圖檢查無嚴重異常，心功能分級Ⅰ～Ⅱ級，無嚴重心腦血管疾病及肝腎疾病等，既往無麻醉鎮痛藥耐受或成癮史，8 h 內未服用其他鎮痛藥或鎮靜催眠藥。排除標準:急性胃腸出血或急性胃十二指腸潰瘍病史;嚴重肝腎及血液系統功能障礙;充血性心力衰竭(紐約心臟病協會心功能分級2 ～4級);凝血時間異常(國際標準化比值大于1.5);有哮喘病史;術前3 d 使用非甾體類抗炎藥和喹諾酮類抗菌藥物;對帕瑞昔布鈉有過敏史。本研究內容經我院倫理委員會批準，患者或其家屬簽署知情同意書。將124 例患者隨機分為治療組和對照組，各62例。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義(P ＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法

術前準備:所有患者均禁食10 h 以上，禁飲4 h，無術前用藥?；颊呷胧液箝_放一側上肢靜脈，16 G 穿刺輸液，給予乳酸鈉林格液500 mL(20 ～25 min 滴完)，同時行右頸內靜脈、左橈動脈穿刺置管并測壓。采用邁瑞BENEVEW 監護儀監測心電圖(ECG)、中心靜脈壓(CVP)、平均動脈壓(MAP)、心率(HR)、血氧飽和度(SpO2)，呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2)。

麻醉方法:麻醉誘導給予咪達唑侖注射液(江蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字H10980025，規格為2 mL ∶10 mg)0.05 mg/kg、舒芬太尼注射液(齊魯制藥有限公司，批號為080504，規格為每支50 μg)0.5 μg/kg、丙泊酚注射液(AstraZeneca 公司，批號為EB704，規格為每支200 mg ∶20 mL)1mg/kg 和維庫溴銨注射液(Organon 公司，批號為901120，規格為每支4 mg)0.1 mg/kg，插入氣管內導管后行機械通氣，術中維持潮氣量8 ～10 mL/kg，呼吸頻率每分鐘10 ～12 次，PETCO230 ～40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。術中麻醉維持給予丙泊酚40 ～50 μg/(kg·min)，瑞芬太尼(宜昌人福藥業有限公司，批號為040401，規格為每支1 mg)0.2 ～0.3 μg/(kg·min)，持續泵注，根據術中肌松情況間斷推注維庫溴銨，每次1 ～2 mg。

鎮痛方法:治療組分別于術前15 min 及術畢縫合皮膚前分別給予帕瑞昔布鈉(輝瑞制藥有限公司，國藥準字J20130044，規格為40 mg)40 mg 稀釋于0.9%氯化鈉注射液5 mL 靜脈注射;對照組于術前15 min 及術畢縫合皮膚前給予0.9%氯化鈉注射液5 mL 靜脈注射。手術結束開始縫合皮膚時接靜脈自控鎮痛泵(PCIA)，治療組PCIA 泵內藥物為0.8 mg 芬太尼注射液(宜昌人福藥業公司，國藥準字H42022076，規格為2 mL ∶10 mg)及12 mg昂丹司瓊(齊魯制藥有限責任公司，國藥準字H10970065，規格為每支4 mg)加入0.9%氯化鈉注射液至100 mL，對照組PCIA 泵藥物為1.0 mg 芬太尼及昂丹司瓊12 mg 加入0.9%氯化鈉注射液100 mL。PCIA 泵背景劑量為2 mL/h，單次鎮痛劑量為1 mL，鎖定時間15 min，鎮痛時間48 h。

1.3 觀察指標及療效判定標準[4]

觀察并記錄術后不同時間點(術后4，8，12，24，48 h)患者疼痛視覺模擬評分(VAS)，采用流式細胞熒光分選技術(FACS)流式細胞儀(美國BD 公司)檢測術前30 min(T0)、手術開始2 h(T1)、術后24 h(T2)、術后96 h(T3)的T 淋巴細胞亞群(CD3+，CD4+，CD8+)及NK 細胞(CD56+)的水平;記錄圍術期不良反應發生情況。VAS 評分標準:0 分，無痛;0 ～3 分，輕度疼痛;4 ～6 分，重度疼痛;7 ～10 分，重度疼痛;10 分，劇痛。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表2 至表4。治療組患者不良發生率明顯低于對照組(P ＜0.05)，兩組患者發生的不良反應均為輕度，停藥后自行緩解，且均未發生呼吸抑制，未影響研究進程。

表2 兩組患者術后各時間點VAS 評分比較( ± s，分)

表2 兩組患者術后各時間點VAS 評分比較( ± s，分)

組別治療組( n=62)對照組( n=62)48 h 1.15±0.32 1.18±0.45 4 h 1.17±0.32 1.20±1.41 8 h 1.47±0.72 1.53±0.61 12 h 1.59±0.53 1.62±0.60 24 h 1.48±0.44 1.51±0.58

表3 兩組患者T 淋巴細胞亞群及NK 細胞水平比較( ± s，%)

表3 兩組患者T 淋巴細胞亞群及NK 細胞水平比較( ± s，%)

注:與對照組同時點相比，#P ＜0.05;與本組T0 相比，＊P ＜0.05。

表4 兩組患者不良反應發生情況比較[例(%)]

3 討論

圍術期的細胞免疫抑制往往是導致術后腫瘤轉移和擴散的主要原因[5]。細胞免疫應答主要是T 細胞介導的特異性細胞免疫，因此T 淋巴細胞亞群在機體抗腫瘤的免疫反應中起著重要作用[6]。CD3+代表細胞免疫的總體水平，成熟T 淋巴細胞可分為CD4+和CD8+2 個亞群，CD4+為輔助T 淋巴細胞，可協助B 細胞產生抗體并輔助參與其他細胞的免疫應答，而CD8+T 淋巴細胞則主要起相反的免疫抑制作用，以CD4+/CD8+細胞比值為中心的免疫調節細胞是機體免疫狀態的中心環節，CD4+/CD8+降低提示免疫功能低下，是疾病惡化和預后不良的重要標志;NK 細胞是重要的免疫調節細胞，對T 細胞、B 細胞、骨髓干細胞均有調節作用，具有廣泛的抗腫瘤作用，其水平下降表示機體免疫功能受到了抑制。

雖然手術創傷和術后疼痛刺激對機體免疫功能的影響不容忽視，但圍術期對疼痛的處理也是預防手術導致患者抗腫瘤轉移能力下降的關鍵因素之一[7]。目前，臨床術后鎮痛以阿片類藥物為主，但不良反應很多，包括惡心嘔吐、呼吸抑制、尿潴留、腸梗阻、便秘及藥物依賴性，故單獨使用存在一定局限性[8]。

帕瑞昔布是高選擇性環氧合酶-2(COX-2)抑制劑伐地昔布前體的氨基酸化合物，靜脈注射后迅速轉化成伐地昔布，而伐地昔布可高選擇性地抑制COX-2，在發揮鎮痛抗炎作用的同時卻不會出現如其他非甾體類抗炎藥物的嚴重不良反應。帕瑞昔布鈉的超前使用可通過阻止COX-2 的上調來減少手術操作過程中炎癥介質的釋放，對圍術期免疫抑制具有一定的改善作用[9]。帕瑞昔布鈉與阿片類藥物合用可減少后者的不良反應，并減少其使用劑量。已有研究證實，應用選擇性COX-2 抑制劑能有效地抑制胃癌細胞增殖，促進胃癌細胞凋亡[10]。

本研究結果表明，兩組患者術后各時間點VAS 評分均較低，鎮痛滿意，組間無明顯差異;兩組患者CD3+，CD4+，CD4+/CD8+及NK 細胞(CD56+)水平在手術開始2 h(T1)較術前30 min(T0)下降( P ＜0.05)，且治療組下降幅度低于對照組;兩組CD3+，CD4+，CD4+/CD8+及NK 細胞(CD56+)水平在術后24 h(T2)仍低于T0(P ＜0.05)，但治療組回升幅度優于對照組( P ＜0.05);兩組患者CD3+，CD4+，CD4+/CD8+及NK 細胞(CD56+)水平術后96 h(T3)仍繼續回升，且治療組回升幅度優于對照組，并接近術前水平(P ＜0.05);治療組患者不良反應發生率明顯低于對照組(P ＜0.05)。

綜上所述，帕瑞昔布鈉聯合芬太尼在胃癌患者術后鎮痛中鎮痛效果可靠，且能減少芬太尼的用量，對T 細胞亞群和NK 細胞具有免疫保護作用，值得臨床推廣。

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