結(jié)締組織相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病與特發(fā)性間質(zhì)性肺疾病合并肺血栓栓塞癥17 例的臨床特點分析

王璐琳 羅 群 楊力祺 陳榮昌

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院廣州呼吸疾病研究所，廣東廣州 510000

近年結(jié)締組織病 （connective tissue diseases，CTD）的研究迅猛發(fā)展，由其導(dǎo)致的相關(guān)繼發(fā)性疾病的研究也愈加深入[1]，其中由于結(jié)締組織病所導(dǎo)致的間質(zhì)性肺病（interstitial lung disease，ILD）近年來備受關(guān)注[2-3]，且由結(jié)締組織病相關(guān)性ILD 導(dǎo)致的肺血栓栓塞在臨床工作中也較為常見[4]。 肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE） 是 肺 栓 塞（pulmonary embolism，PE） 中較常見的類型， 占PE 中的絕大多數(shù)， 通常所稱的PE 即指PTE。 ILD 與ILD 合并PTE的鑒別診斷是臨床醫(yī)生常見的重要臨床問題； 并且目前尚缺乏CTD 與特發(fā)性間質(zhì)性肺疾病（idiopathic interstitial pneumonia，IIP）合并PTE 的臨床特征比較的相關(guān)研究， 本文就該兩種疾病相關(guān)的PTE 及其相關(guān)特點進行研究， 旨在提高對此病的認(rèn)識和臨床診治水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2011～2014 年在廣州呼吸疾病研究所住院的間質(zhì)性肺疾病（CTD-ILD 和IIP）合并PTE 患者17例，并募集同期肺通氣功能相匹配的CTD-ILD 及IIP共20 例患者作為對照。 在ILD 合并PTE 組中，CTD相關(guān)性ILD 患者共7 例（CTD-ILD 組），其中男5 例，女2 例，IIP 患者（IIP 組）10 例，其中男7 例，女3 例，平均年齡為（66.8±9.5）歲；在單純ILD 組中，CTD-ILD組（男1 例，女9 例）和IIP 組（男5 例，女5 例），各10 例，平均年齡為（58.9±16.8）歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

CTD-ILD 診斷首先應(yīng)確定患者為ILD，在此基礎(chǔ)上患者需明確診斷存在CTD， 且發(fā)病在ILD 之前。CTD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)中根據(jù)不同疾病類型， 需符合1997年美國風(fēng)濕病學(xué)會系統(tǒng)性紅斑狼瘡 （systemic lupus erythematosus，SLE） 診斷標(biāo)準(zhǔn)、2002 年指定的干燥綜合征（syndrome，Ss）國際分類診斷標(biāo)準(zhǔn)、1975年Bohan/Peter 提出的多發(fā)性肌炎/皮肌炎（polymyositis/dermatomyositis，PM/DM） 的診斷標(biāo)準(zhǔn)、1987 年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）的診斷標(biāo)準(zhǔn)、1980 年美國風(fēng)濕病協(xié)會系統(tǒng)性硬化（systemic sclerosis，Ss）的分類標(biāo)準(zhǔn)。 ILD 的診斷主要根據(jù)2002 年特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化診斷和治療指南及ERS 和ATS 發(fā)布的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎標(biāo)準(zhǔn)。 PTE 診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制訂的診斷與治療指南[5]。

1.3 觀察指標(biāo)

基礎(chǔ)觀察指標(biāo)包括性別、年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、ILD 病程中出現(xiàn)PTE 時間、近期手術(shù)史、是否長期口服糖皮質(zhì)激素；臨床表現(xiàn)：咳嗽、咯血、胸痛、呼吸困難、暈厥、心悸、發(fā)紺、發(fā)熱、胸腔積液、下肢水腫；輔助檢查：血常規(guī)、氧分壓、二氧化碳分壓、最低血氧飽和度、D-二聚體、B 型鈉尿肽前體（pro-BNP）、肌鈣蛋白I（TnI）等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 13.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析， 計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ILD 合并PE 組與單純ILD 組一般情況及各臨床指標(biāo)比較

本次研究納入的37 例患者中，男18 例，女19例。ILD 合并PTE 組17 例，單純ILD 組20 例，兩組的FVC%預(yù)計值差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P ＞0.05）。 與ILD 合并PTE 組平均年齡相比較，單純ILD 組的年齡顯著較小，且女性患者比例明顯較高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。兩組間的BMI 和吸煙史差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。 在基礎(chǔ)疾病方面，包括糖尿病、高血壓、冠心病、外傷/手術(shù)、惡性腫瘤，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。 與單純ILD 組比較，在ILD 合并PTE 組中，患者出現(xiàn)近期新發(fā)呼吸困難或呼吸困難加重的發(fā)生率有增高的趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。兩組間的下肢水腫、咯血、心悸、胸痛等臨床表現(xiàn)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。 與單純ILD 組比較，ILD 合并PTE 組的動脈血氧分壓更低， 氣體交換功能更差，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＜0.05）。 見表1。

2.2 CTD-ILD 合并PTE 和IIP 合并PTE 的比較

2.2.1 基本情況 在本研究的17 例合并PTE 的ILD患者中，平均年齡為（66.8±9.5）歲，CTD-ILD 亞組與IIP 亞組比較，患者年齡較小；臥床＞7 d 的比例CTDILD 亞組高于IIP 亞組； 長期口服糖皮質(zhì)激素的比例CTD-ILD 亞組高于IIP 亞組； 而吸煙人數(shù)則IIP 亞組比較少，；IIP 亞組出現(xiàn)PTE 的時間也較CTD-ILD 亞組短；上述指標(biāo)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。其余BMI 及性別比例兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P ＞0.05）。 見表2。

2.2.2 臨床表現(xiàn) 兩組患者均存在咳嗽癥狀，而均無暈厥癥狀。在咯血、胸痛、呼吸困難、發(fā)紺、發(fā)熱、心悸、胸腔積液等臨床癥狀方面，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，兩組患者差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）；兩組患者胸腔積液癥狀差異雖無統(tǒng)計學(xué)意義，但IIP 亞組發(fā)生率明顯高于CTD-ILD 亞組。CTD-ILD 亞組下肢水腫情況較IIP 亞組少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.04）。 見表3。

2.2.3 實驗室檢查比較 所有患者均存在新發(fā)完全性或不完全性右束支傳導(dǎo)阻滯，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，兩組各項化驗結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。 CTD-ILD亞組中危PE 類型占42.85%， 高于IIP 亞組中危PE類型（40.00%），但經(jīng)統(tǒng)計學(xué)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。 見表4。

3 討論

CTD 所導(dǎo)致的ILD 的發(fā)病率以及病死率均較高，在其基礎(chǔ)上發(fā)展的PTE 在此類患者中疾病進程兇險，病死率非常高[6]。 且根據(jù)各種不同的CTD 所導(dǎo)致的呼吸系統(tǒng)患病時間、程度及部位的不同而均有所差異，不同CTD 的肺部病變又各有特點，如該類患者合并PTE 可使患者的病情演變方式更為復(fù)雜，且死亡率更高。同樣，IIP 合并PTE 也使患者病情加重。因此， 加強對CTD-ILD 和IIP 合并PTE 的認(rèn)識對臨床實踐具有十分重要的意義[7-8]。 本研究將重點分析CTDILD 和IIP 合并PTE 患者的臨床特點，期望及時對該類患者的及時診治，減少患者死亡率。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)單純ILD 組患者的年齡更小，且女性患者的比例更高。 與單純ILD 組比較，在ILD 合并PTE 組中， 患者出現(xiàn)近期發(fā)作呼吸困難或呼吸困難加重的發(fā)生率有增高的趨勢。與單純ILD 組比較，ILD合并PTE 組的動脈血氧分壓更低，分別為（76.4±22.3）mmHg 和（63.4±19.2）mmHg（P ＜0.05）；氣體交換功能更差，分別為（48.5±11.6）%和（37.9±12.8）%。本信息提示，在ILD 的基礎(chǔ)上，合并PTE 后，患者原本受損的氣體交換功能進一步惡化，導(dǎo)致呼吸衰竭加重，患者死亡風(fēng)險增高。

表1 ILD 合并PE 組與單純ILD 組一般情況及各臨床指標(biāo)比較

表2 CTD-ILD 亞組與IIP 亞組患者基礎(chǔ)指標(biāo)比較

表3 CTD-ILD 亞組與IIP 亞組患者臨床表現(xiàn)比較[n（%）]

在對17 例PTE 患者的進一步分層分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，因CTD-ILD 導(dǎo)致的PTE 平均年齡為（59.83±13.40）歲，因IIP 導(dǎo)致的PTE 平均年齡為（71.90±4.68）歲。 CTDILD 比IIP 發(fā)病年齡小，且在基礎(chǔ)疾病導(dǎo)致的PTE 病程上更短。 這與相關(guān)臨床研究表明的IIP 發(fā)病率隨著年齡增加而增大的結(jié)果相一致[9]，而結(jié)締組織類疾病更容易侵襲年輕女性患者，兩者機制尚無定論[10]。 另外，在CTD-ILD 亞組患者中，臥床超過7 d 的患者有4例（57.12%），明顯高于IIP 亞組相應(yīng)病例數(shù)，這提示， 由于CTD-ILD 患者可能合并全身關(guān)節(jié)腫痛和活動量下降，從而間接導(dǎo)致PTE 的發(fā)生和加重。 兩組在可導(dǎo)致血栓栓塞的高危藥物使用上，CTD-ILD 組例數(shù)明顯多于IIP 組患者，這可能與CTD 自身需使用較多糖皮質(zhì)激素類藥物有關(guān)。Johannesdottir 等[11]及Heit[12]新近研究表明，糖皮質(zhì)激素的使用將增加血栓形成的風(fēng)險。長期口服糖皮質(zhì)激素能增加靜脈血栓發(fā)生率的機制尚未清楚，這可能與糖皮質(zhì)激素能刺激骨髓造血功能，使血紅蛋白含量增加，大劑量使用更可以增加血小板，提高纖維蛋白原在血液中的濃度，縮短凝血時間等相關(guān)。

IIP 亞組患者出現(xiàn)下肢水腫、 胸腔積液癥狀的比例高于CTD-ILD 亞組的患者，在5 例下肢水腫的IIP患者中，僅有1 例是雙下肢不對稱水腫，下肢動靜脈彩超示下肢靜脈血栓， 其余4 例均為對稱性水腫，而且這4 例患者均伴有胸腔積液，PTE 類型均為中危風(fēng)險，考慮PTE 病情較重，患者心功能較差。提示IIP 合并PTE 患者累積心臟功能較CTD-ILD 合并PTE 患者差。本研究中還發(fā)現(xiàn)不論在IIP 還是CTD-ILD 患者中，Pro-BNP 及TnI＞0.4 ng/mL 的病例比例均較高，而兩者均為PTE 的重要指標(biāo)， 但經(jīng)統(tǒng)計分析兩組之間Pro-BNP 及TnI＞0.4 ng/mL 患者比例差異并未見到明顯統(tǒng)計學(xué)差異。 但是本研究樣本量較少，其機制有待深入研究。

CTD-ILD 導(dǎo)致PTE 的發(fā)病機制中， 除了在治療原發(fā)病過程中需使用可能導(dǎo)致血栓形成的高危藥物外，在其原發(fā)病本身的疾病進展上也存在導(dǎo)致血栓形成的機制。 首先，不論CTD 還是PTE，都可累及血管性病變。但是結(jié)締組織病變所累及的血管病變主要分布在全身動脈， 而PTE 的發(fā)病是與靜脈系統(tǒng)相關(guān)的。但據(jù)目前已有研究報道顯示，CTD 與PTE 仍有較為緊密的關(guān)系， 北京協(xié)和醫(yī)院一項關(guān)于PTE 患者回顧性研究中顯示，CTD 所導(dǎo)致的PTE 占所調(diào)查的24 例患者中的比例高達1/3[13]。 有研究認(rèn)為CTD 所導(dǎo)致PTE 主要原因可能是由于肺動脈內(nèi)皮損傷所致的原位血栓引起，但缺乏有力的實驗數(shù)據(jù)支持[14]。 其次，CTD-ILD 屬于慢性疾病， 長期可導(dǎo)致機體發(fā)生低氧血癥，進一步地對肺部的影響可進行性的慢性發(fā)展為纖維化的肺疾病[15]。 加上慢性炎癥以及各種血管活性物質(zhì)和生長因子的相互作用， 使肺血管結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，即肺血管重構(gòu)，導(dǎo)致不同程度的血流動力學(xué)改變，從而導(dǎo)致血栓栓塞及PTE 的發(fā)生[16]。 在整個過程中，年齡并不限制此病所致PTE 的發(fā)病，而IIP 所致PTE則在年齡上主要偏向老年人，在病程上IIP 患者出現(xiàn)PTE 的時間明顯長于CTD-ILD， 這可能與CTD 疾病更容易產(chǎn)生血栓的機制相關(guān)[6]。 另外，與以往研究一致，不管在CTD-ILD 患者還是IIP 患者中，長時間臥床仍是發(fā)生PTE 的高危因素。 再次， 在CTD 中SLE所致的PTE 居多[17]，其原因除了CTD 已有的原位肺動脈血栓形成外，還可能通過全身其他地方靜脈系統(tǒng)的血栓脫落所導(dǎo)致。另外，由于SLE 可導(dǎo)致狼瘡性腎炎，進而可因為蛋白從腎臟丟失導(dǎo)致腎病綜合征的發(fā)生，而腎病綜合征所具有的高脂血癥及低蛋白可導(dǎo)致血液的高凝狀態(tài)，從而誘發(fā)血栓形成[18-19]。在血液高凝狀態(tài)的發(fā)病中，糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用及患者發(fā)熱導(dǎo)致體液丟失血液濃縮等原因仍可促進血栓形成[20]。

綜上所述，ILD 合并PTE 可使患者氣體交換功能障礙進一步加重， CTD 本身的發(fā)生進展和長期口服糖皮質(zhì)激素是PTE 發(fā)生的高危因素。與IIP 合并PTE 比較，CTD-ILD 合并PTE 患者起病年齡更小，病程更短。

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