骨形態發生蛋白在顱頜面外科的應用及展望

李東綜 述韋敏 徐海松 審校

骨形態發生蛋白在顱頜面外科的應用及展望

李東綜 述韋敏 徐海松 審校

面部骨骼發育畸形、骨缺損、骨不連等的修復重建是顱面外科的主要內容。目前，顱面部骨骼修復重建治療的手段不外乎手術截骨重排結合骨修復材料植入。隨著細胞生物學研究的不斷深入，及對顱面部骨骼生長發育的深入認識，越來越多的研究表明生長因子在骨骼修復重建中廣泛參與骨骼組織再生重建的局部調節，其中骨形態發生蛋白家族（Bone Morphogenetic Proteins，BMPs）是研究熱點之一。本文對BMPs概況、促成骨作用機制、動物實驗、初步臨床應用等方面進行綜述，為今后BMPs在顱面骨骼修復重建領域的進一步研究和應用提供一定的理論依據。

骨形態發生蛋白成骨顱頜面外科

doi∶10.3969/j.issn.1673-0364.2015.02.017

先天性畸形、創傷、感染、腫瘤等導致的面部骨骼發育畸形、骨缺損、骨不連等的修復重建，是顱面外科的主要內容[1-2]。目前，顱頜面外科常采用手術截骨重排，結合骨修復材料，如自體骨、異體骨、異種骨及人工合成材料等，對顱面部骨骼進行修復重建。異體骨修復材料存在諸多缺陷，如免疫原性、生物相容性差，而自體骨組織修復存在供區有限的問題。

近年來，隨著細胞生物學研究的不斷深入，及對顱面部骨骼生長發育的進一步認識，大量的研究表明，生長因子在骨骼修復重建中廣泛參與再生重建的局部調節作用[3-5]，使得通過調節生長因子促進顱面骨骼修復成為可能。其中，骨形態發生蛋白家族（Bone Morphogenetic Proteins，BMPs）成為近年來研究和臨床應用的熱點。本文通過回顧BMPs在顱面外科的基礎研究及初步的臨床應用經驗，為今后BMPs在顱面骨骼修復重建領域的深入研究和應用提供一定的理論依據。

1 BMPs概述

BMPs是多功能生長因子，屬于轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）超家族的成員。1965年，Urist等[6]首先發現，并從脫鈣骨基質提取物中分離得到，是一種有活性的蛋白質，具有使未分化的間充質細胞定向分化為成骨細胞，進而合成膠原，形成鈣化的骨組織的能力。迄今為止，已發現20多種BMPs，包括BMP-2、BMP-4、BMP-6、BMP-7和BMP-9等，具有誘導和促進成骨的作用[7-8]；其他BMPs成員在參與各組織及系統的發育、生長和分化中亦有重要作用。BMP-1是骨生長的調節因子，屬于金屬肽鏈內切酶家族；BMP-3可與BMPs相關受體結合，阻斷BMPs信號轉導通路；BMP-5、BMP-6和BMP-2被證明在特定骨動態平衡的內環境下，有促進破骨細胞活性的功能[9-11]。

BMPs是一種低分子量（約30 000 Da）、不含膠原的糖蛋白。成熟的BMPs分子是由一個依賴半胱氨酸二硫鍵固定的雙鏈（每鏈含有400個氨基酸）多肽二聚體分子，通過與其絲氨酸/蘇氨酸激酶受體結合而介導胞內信號的傳遞。至今已從多種動物及人的正常骨組織或牙本質、骨肉瘤中分離到了BMPs，并比較了不同種屬間的BMPs的結構、性質，發現不同種屬間BMPs具有高度同源性[12]。隨著天然BMPs的成功提取和在臨床上的應用，利用基因工程技術重組BMPs的研究也在不斷進行。1988年，Wozney[13]首先從人骨肉瘤cDNA文庫和人小細胞性肺癌cDNA文庫中分別克隆了人BMP-1、BMP-2和BMP-3的cDNA，并證明重組人BMP-2（rhBMP-2）能誘導鼠異位成骨。此后，已克隆了21種不同的人骨形態發生蛋白cDNA，其中兩種rhBMPs已被美國批準為臨床外科輔助治療用藥：rhBMP-7用于長骨缺損輔助治療，rhBMP-2應用于椎體融合術。2007年，rhBMP-2獲準為口腔頜面部骨骼修復重建輔助治療的臨床應用做前期準備。國內BMPs的相關應用仍處于動物試驗階段[14-16]，有報道國內通過基因工程使用大腸桿菌重組BMP-2獲得成功[17]。這些實驗展現了BMPs良好的臨床應用前景，受到顱頜面外科及其他修復重建外科領域的重視。

2 BMPs促成骨作用的機制

骨形成過程就是生物大分子在細胞間、細胞與胞外基質間的信息轉導過程，受到機體某種激素和某些局部生長因子的調控。影響骨形成的激素主要有甲狀旁腺素、生長素、甲狀腺素、降鈣素、雌激素等；影響骨組織形成的局部生長因子主要有BMPs、轉化生長因子（TGF）、血小板衍生生長因子（PDGF）、胰島素樣生長因子（IGFs）、白細胞介素（ILs）等。一般認為，局部生長因子在骨形成的調節過程中起著主導作用，BMPs是其中唯一能夠單獨誘導間充質細胞向骨組織方向分化的生長因子，是骨組織形成過程中關鍵的調節因子。Wozney[13]的實驗表明，低濃度BMPs能夠誘導間充質細胞向骨組織形成區移行；中等濃度BMPs可以促進間充質細胞向成軟骨及成骨細胞方向分化；而高濃度BMPs則能促進間充質細胞的增生。Wang等[18]認為，BMP-2主要對未分化間充質細胞和骨系細胞起募集和分化作用。在骨形成早期，BMP-2不僅可使未分化間質細胞向骨形成中心募集，并分化為骨系細胞，且可使成纖維細胞、成肌細胞及骨髓的基細胞逆轉為骨系細胞。

3 BMPs的相關實驗研究進展

顱面外科主要關注BMPs參與骨骼生長、發育及創傷修復方面的研究。近年來，在嚙齒類動物[19-26]、大動物[27-29]及靈長類動物[30-31]模型中，有許多BMPs誘導及促進成骨的成功報道。

3.1 嚙齒類小動物誘導成骨實驗

Arnaud[22]運用含BMPs的混合物修復了大鼠顱骨缺損，并比較了天然珊瑚、天然珊瑚+自體骨髓細胞、天然珊瑚+ BMPs以及天然珊瑚+自體骨髓細胞+BMPs等4類材料在修復大鼠顱骨缺損時的表現。應用BMPs組1個月后顱骨缺損完全修復愈合，而未應用BMPs組在2個月時珊瑚明顯吸收。這一結果表明，BMPs能有效促進成骨，其新生骨包繞天然珊瑚而使其未有明顯吸收。Hyun等[26]分別將BMP-2、BMP-4和BMP-7用于修復顱骨缺損，結果顯示3種BMPs在骨再生過程中無特殊差異，都能有效地誘導骨形成。

3.2 大動物誘導成骨實驗

Liu等[27]在兔顱骨骨縫牽引中應用不同濃度的rhBMP-2，發現較高濃度的rhBMP-2可導致顱縫完全骨化閉合。這一研究表明，在今后的顱面外科臨床應用中，應避免BMPs局部作用于正常骨縫而影響顱面骨骼的生長發育。Por等[28]應用BMPs結合脫鈣骨基質修復犬大塊顱骨缺損（6 cm×2 cm）獲得成功，表明BMPs在大動物體內亦有很強的誘導成骨效應。Lindholm等[29]應用BMPs修復小豬鼻骨區骨缺損及顱骨缺損，發現相同條件下BMPs在鼻骨區可修復約14mm骨缺損，而在顱骨缺損區修復達到22 mm，說明BMPs誘導顱骨缺損修復更加有效。

3.3 靈長類哺乳動物誘導成骨實驗

Sheehan等[30]用可吸收膠原海綿（Absorbable Collagen Sponge，ACS）結合BMP-2修復獼猴大面積顱骨缺損，6個月后CT顯示，實驗組71%的缺損區被新骨修復，而對照組只有約28%的缺損得到修復，驗證了BMP-2/ACS修復大型哺乳動物顱骨缺損的可行性及安全性。Ripamonti[31]以PLGA膜為rhBMP-2、rhBMP-7的緩釋載體，置于狒狒的牙槽骨缺損處，亦能明顯促進牙槽骨再生。

4 BMPs在臨床的初步應用

4.1 在上、下頜骨重建修復中的臨床應用

一例9歲骨纖維異常增生患者，下頜半切術后應用rhBMP-2原位誘導修復12 cm下頜骨節段缺損[32]。研究人員應用2組8.4mg的rhBMP-2粉劑，制作成溶液后以膠原海綿為載體，包繞磷酸三鈣（85%）和羥磷灰石（15%）顆粒材料原位植入缺損區后鈦板固定。12周后三維CT顯示下頜骨節段缺損修復，骨密度接近周圍正常骨組織；24周后，在修復區域以牽引器行縱向牽開成骨以增加下頜寬度，骨強度足以支持牽引力。牽引器去除后，第36周三維CT顯示修復區域下頜骨形態良好，骨密度接近周圍正常骨組織，與周圍軟組織亦緊密連接。該報道顯示，rhBMPs在人體內有強大的誘導原位成骨能力，結合于牽引成骨技術，有良好的應用前景[33-35]。2003年，Patrick等[36]第一次將BMP-7應用于顱頜面外科，為1名患者行LefortⅠ型截骨術和水平截骨頦成形術后，以牛Ⅰ型膠原為載體將BMP-7植入骨間隙；術后29 d二期修復時見骨斷端形成骨基質，表面光滑，愈合牢固，沒有異位骨過度生長；組織切片顯示，骨間隙充滿新鮮的纖維組織和大量的血管；術后5周X線顯示骨愈合良好。認為這些作用均源于BMP-7的應用，此后又將此方法應用于13例頜面外科患者，效果良好。2004年，Warnke等[37]報道了1例腫瘤切除術后下頜骨缺損患者，用鈦網包裹牛骨基質后，混合自體骨髓細胞和rhBMP-7，植入背闊肌下，7周后將預置的下頜骨體移植到缺損部位，完成下頜修復。術后骨形態及功能均滿意，核素功能檢查發現下頜骨血管化良好，成骨活躍。

4.2 在牙槽裂治療中的臨床應用

Chin等[34]應用rhBMP-2/ACS（rhBMP-2濃度1.5mg/m L）修復了50例兒童（6~14歲）牙槽突裂，平均隨訪25個月。49例牙槽裂隙完全修復并出牙順利，其中有2例是牙槽突裂植骨術后失敗，應用該方法二次修復成功。牙槽裂隙未完全修復的1例患者，可能由于切牙牙根部分暴露導致該區成骨不良。認為在牙槽突裂修復時應用rhBMP-2能有效誘導成骨，且小劑量的局部應用安全性可控，對牙槽突裂的修復有一定的臨床應用價值。此外，Fallucco等[38]也介紹了應用rhBMP-2成功修復牙槽突裂的經驗。

4.3 輔助頜面部種植的臨床應用

Cochran等[39]應用rhBMP-2/ACS克服拔牙后骨量不足的問題，使誘導成骨后的骨量足以支持牙種植所需，隨訪3年效果良好，未見系統性及局部不良反應發生。Boyne等[40]用rhBMP-2/ACS輔助治療11例上頜竇提升術后行牙種植患者，術后部分患者有局部軟組織腫脹、口腔黏膜紅斑、疼痛、鼻炎等，但未見嚴重的局部及系統性不良反應。該團隊還報道了2組用rhBMP-2/ACS（分別為0.75mg/m L和1.5mg/m L）輔助上頜竇提升術后植骨，隨后行牙種植術的療效評估。隨訪至36個月時，高濃度組成功率（76%）高于低濃度組（67%），但均高于傳統植骨組（62%）。可見，rhBMP-2輔助上頜竇提升后牙種植術不僅免除了供區二次創傷，且有并發癥小、成功率高的優勢。

4.4 在顱骨缺損中的臨床應用

動物實驗證實，rhBMP-2結合脫鈣骨基質能高效誘導成骨[28]。因此，2004年，Salyer等[41]第一次應用rhBMP-2結合脫鈣骨基質，嵌合于可吸收網狀支架行大面積顱骨缺損修復。術后4～6個月顯示，兩患兒顱骨缺損區均有大面積新骨生成。隨訪3年，80%以上缺損區域被載體骨組織修復，未見嚴重全身性不良反應。近年來，多篇文獻報道了應用BMPs修復顱骨缺損的臨床經驗[42-44]。Carstens[43]用rhBMP-2（1.5mg/mL）成功修復22例顱骨缺損患者。術后5～7 d缺損區軟組織腫脹，腫脹消退后未見明顯系統性和局部不良反應。Podda等[44]用鄰近顱骨瓣修復缺損后，以rhBMP-2修復供區缺損。Sailer等[45]應用rhBMP-2結合凍干軟骨，修復先天性及創傷后顱骨缺損患者，所有患者隨訪1年以上，成骨良好，未見明顯骨吸收。

5 BMPs應用的并發癥及安全性評估

雖然BMPs的誘導成骨能力得到了初步驗證和應用，但其臨床應用的安全性仍然值得深入探討。對BMPs在誘導成骨中的安全性進行了大量的實驗研究[46-48]，包括藥物的毒理學研究、生物相容性研究、與生育及腫瘤生長相關性研究等。研究表明，在前期的動物實驗中BMPs局部應用是安全可行的，但其臨床應用的安全性尚未得到完全驗證。

近年來，隨著BMPs在臨床的逐步應用，局部并發癥也時有報道，如軟組織腫脹、呼吸困難、出血、鼻炎、口腔黏膜反應等，提示rhBMPs的臨床應用安全性和有效性尚需進一步證明，臨床應謹慎使用，且不宜在孕婦及兒童中使用。

6 展望

BMPs作為影響骨組織形成的局部生長因子，在一系列動物實驗及臨床應用中已被證實有誘導成骨能力。雖然在臨床應用中的安全性及可行性仍值得深入探討，但其誘導成骨的強大潛能將為骨缺損修復的治療帶來一場技術革新。另外，隨著再生醫學的飛速發展，BMPs的應用與基因技術、牽引成骨技術、組織工程技術和干細胞技術等結合，取得了良好的成骨效果。體內外實驗的成功為BMPs誘導自體骨組織再生修復提供了廣泛的理論基礎。BMPs與生物復合材料技術、納米技術等先進技術的結合應用也展現了其更加廣闊的應用前景，這些都將對今后顱面外科及再生醫學的發展起到關鍵的推動作用。

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The Applications and Prospects of BoneM orphogenetic Proteins(BMPs)in Craniofacial Surgery

LIDong,WEIMin, XU Haisong.Department of Plastic and Reconstructive Surgery,ShanghaiNinth Peop le's Hospital,Shanghai Jiaotong University School ofMedicine,Shanghai200011,China.Corresponding author:WEIMin(E-mail:drweimin@163.com).

【Summary】The repair and reconstruction of facial bone deform ities,bone defects,nonunion due to all causes are concerned in the craniofacial surgicalwork.Craniofacial bone are repaired and reconstructed mainly bymeans of osteotomy, bone-rearrangement combined with repairmaterials imp lantation.With the progress of cell biology and in-depth knowledge of the growth and development of craniofacial skeleton,a growing number of studies have shown that growth factors widely participate in the bone repair and reconstruction in the local regulation of bone tissue regeneration.The bonemorphogenetic proteins(BMPs)is one of the focus.In this paper,the BMPs overview,themechanism of promoting bone formation,animal experiments,prelim inary clinical experience and many other aspects were reviewed to provide a theoretical basis for further research and the application of BMPs in the repair of craniofacial bone and reconstruction in the future.

Bonemorphogenetic proteins;Osteogenesis;Craniofacial surgery

R622

B

1673－0364（2015）02－0112－04

2014年11月7日；

2014年11月30日）

200011上海市上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院整復外科。

韋敏（E-mail：drweimin@163.com）。