腦小血管病臨床研究中的重要問題

朱以誠

腦小血管病是近年來倍受關注的臨床研究領域，從廣義上說它包括了受累腦小動脈、微動脈、毛細血管和微靜脈的多種病因和病理改變的疾病。其中，年齡和高血壓相關腦小動脈硬化以及淀粉樣腦小血管病是最常見的類型[1]。由于上述腦小血管壁病理改變在衰老過程中人人均會出現，腦小血管病實際具有廣泛的患者群體。同時，腦小血管病的臨床表現非常多樣，患者可能出現出血性或缺血性卒中、認知功能障礙及癡呆、運動障礙及血管性帕金森綜合征、抑郁情緒、排尿障礙等癥狀，從而最終造成患者全面日常生活能力下降。對腦小血管病的臨床研究仍處于起步階段，有一系列的重要問題尚未回答。

1 如何診斷腦小血管病

腦小血管病的診斷標準應包括三個層次的內容。第一，腔隙、腦白質高信號、微出血、血管周圍間隙等目前被認為是腦小血管病的主要影像改變，診斷腦小血管病需首先正確判定患者是否存在上述影像改變。因此需首先確定上述腦小血管病相關腦組織損害的影像診斷標準；第二，腦小血管病的診斷標準，即如何應用上述影像改變或臨床癥狀確定一個腦小血管病患者；第三，各種特殊病理改變的腦小血管病診斷標準。

2013年國際血管改變神經影像標準報告小組（Standards for ReportIng Vascular changes on nEuroimaging，STRIVE）在Lancet Neurology發表了腦小血管病研究的影像診斷標準[2]。在這篇文章中明確定義了前文所述的腦小血管病診斷標準的第一個層次，文中提出頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）上出現近期皮層下小梗死（recent small subcortical infarc t），血管源性腔隙（lacune of presumed vascular origin）、血管源性腦白質高信號（white matter hyperintensity of presumed vascular origin）、血管周圍間隙（perivascular space）、腦微出血（cerebral microbleed）和腦萎縮（brain atrophy）是腦小血管病的特征，并確定了相應的診斷標準。這篇文章改變了國際上對腔隙、腦白質高信號、血管周圍間隙等影像改變診斷標準上的不一致性，應該在國內臨床和研究中進一步推廣，以改變國內對腦小血管病影像改變診斷的混亂局面。但是，發現患者存在腔隙、腦白質高信號或血管周圍間隙等影像改變不等于診斷腦小血管病，仍需認真思考診斷的第二個層次，即腦小血管病的臨床診斷。

對腦小血管病的臨床診斷目前在國際上仍沒有形成統一觀點，其主要原因在于腦小血管的病理改變，包括管壁玻璃樣變、脂肪玻璃樣變、纖維素樣壞死以及淀粉樣變等均可見于正常老年人，MRI上所見的腦白質高信號、血管周圍間隙、腔隙可以見于各個年齡段的正常人，在老年人群中尤其常見。因此在正常衰老和疾病之間如何劃定界限成為一個重要問題。

在醫學領域里的生理參數正常值范圍，一般來說有兩種可能性，一種是生物學參考區間（reference interval），即基于統計學方法，描述特定人群中相應的生理指標分布情況，通常95%的個體生理指標被認為是生物學參考區間，就是我們常認為的正常值，高于上限97.5%或低于下限2.5%的個體值往往被考慮為異常，例如肝、腎功能、血常規等絕大多數生理指標均據此確定。國外的一些社區老年人群影像研究為我們確定腦白質高信號、腔隙、血管周圍間隙等的生物學參考區間提供了一定依據。例如，鹿特丹研究發現60～69歲的老年人中，有17.8%的人有腦微出血，但存在多發腦微出血的人僅5.4%，因此在這個年齡段存在多發微出血很可能是異常的。但70～79歲人群中16.5%的人有多發微出血，因此在這個年齡段，即使有多個微出血也依舊可以被認為是正常現象[3]。鑒于生物學參考區間的確定方法，即使是高于或低于參考區間的個體其實也只是少見現象，而并非百分之百的疾病狀態或需要臨床干預的狀態。第二種生理參數正常值是醫療決策界限值（medical decision limit），如血壓、血糖和血脂的正常值其實是醫療決策界限值，這個值往往通過大量干預性研究或預后研究獲得，當臨床決策界限值來源于全球或國家共識時，它較參考區間具有更大的臨床價值，往往成為疾病的診斷依據或提示需進行臨床干預。

對腦小血管病的一系列影像改變，目前都沒有充分的研究獲得醫療決策界限值，因此在現階段充分了解社區人群上述影像改變的分布情況，根據生物學參考區間確定腦小血管病患者的臨床診斷是合理的方法。

2 腦大、小血管病之間存在怎樣的相關關系

由于腦小血管病是自發性腦實質出血的主要原因，而頸動脈、顱內大動脈血管病的治療以缺血性卒中為核心目的，因此長期以來腦大、小血管病常被臨床醫生認為是一對矛盾。腦大、小血管共同構成了腦血管樹（vascular tree），它們在結構上有連續性，共同受到血流動力學影響，共同暴露于危險因素，因此腦大、小血管病變從理論上應具有嚴重程度的平行相關性。但在臨床工作中，常常會發現嚴重腦小血管病變但不合并腦大動脈狹窄的患者，反之亦然。基于上述考慮，厘清腦大、小血管病的相關關系對腦血管病的預防和治療決策有重要意義。

近年來，對腦大、小血管病變相關關系研究顯示，頸動脈及顱內大動脈管壁粥樣硬化斑塊與腦白質高信號顯著相關，而且這種相關關系獨立于年齡和高血壓等主要心腦血管病危險因素[4-5]。盡管有不同意見，大多數研究結果仍提示大動脈粥樣硬化性病變與腦小血管病存在一定的正相關。由于從病理生理機制的角度，主動脈、頸動脈等大動脈發揮了重要的血流彈性儲器的作用，以減少對遠端腦小血管的直接壓力負荷。基于這種假設，近年來研究者開始關注反映腦大血管彈性及順應性的指標，如大動脈直徑、動脈迂曲程度、動脈僵硬度等與腦小血管病的相關性。結果發現，頸動脈直徑、基底動脈擴張及靜脈動脈彈性均與腦小血管病的腦結構改變（如腦白質高信號、腔隙性梗死）等相關[6]。現有的研究結果顯示，從整體上看，大、小血管病變依舊呈現正相關的特點，也就是說大血管病變越重，小血管病變越重。

現有的研究結果仍未能回答臨床存在大小血管病變顯著不平行患者的原因，但提示對大動脈管壁病理改變的評價不應僅局限于動脈粥樣硬化等一系列縮窄性的改變，還應涵蓋管壁彈性和順應性的特征。對大小血管病變程度嚴重不平行的患者進行研究，可能對揭示腦小血管病變的發生機制有重要意義。

3 腦小血管病與神經系統變性病間的相關關系

近年來，越來越多的證據，包括一些大樣本的社區人群研究均提示血管因素在阿爾茲海默病（Alzheimer’s disease，AD）發生中起重要作用[7]。一方面，研究者發現高血壓等血管病危險因素與老年人群的AD發病率升高有關，另一方面也有眾多證據顯示頭顱MRI上顯示的腦血管病表現，其中大部分是皮層下的腦小血管病影像改變（如腔隙、腦白質高信號、微出血等），同樣與AD發病率升高有關。更直接的臨床病理研究發現，同時具有AD和腦血管病病理改變的個體比僅有AD腦病理改變的患者臨床上表現出更重的認知功能障礙。因此現階段的重要問題已經不是血管因素是否影響AD的發生，而是血管病變增加AD發生風險的機制，以及血管因素與神經元變性兩種病理過程在各種類型癡呆患者疾病發生過程中的權重問題。

近年來，研究者們發現淀粉樣物質（Aβ）從腦組織的清除存在一條小動脈周圍途徑，該途徑的清除動力是動脈搏動力（pulsation force），因此當小動脈縮窄性病變或血管管壁僵硬時均有可能造成淀粉樣物質的清除障礙。有研究者認為，腦小血管病患者發生AD的風險升高可能與這一因素有關。由于腦中特定蛋白的清除障礙是多種神經系統變性疾病的核心特征，因此近年來衍生出另一種觀點，即我們應該繼續評價腦血管病變以及血腦屏障的損害在其他神經系統變性病中的作用[8]。但迄今為止，除與淀粉樣物質清除障礙相關的AD外，我們并沒有充分的證據說明血管因素在其他蛋白清除障礙疾病中的作用，即使是與腦小血管病患者有相似運動癥狀的帕金森病患者，現有的病理和影像研究均未發現明顯合并腦小血管病的趨勢。

腦小血管病和神經系統變性病之間的相關性在近年來成為研究熱點，這主要是由于治療的需要，研究者們期待對腦血管病的干預方法能為神經系統變性病開啟另一條治療通路。

4 腦小血管病的治療終點是什么

長期以來對腦血管病的治療通常以卒中事件的減少或卒中后的功能障礙改善為終點，但對腦小血管病患者來說，影響其功能狀態的核心并不僅僅是卒中，與大血管病相反，腦小血管病患者往往表現腔隙性梗死，患者往往在一次卒中后獲得較為全面的功能恢復。而認知功能障礙、情緒障礙、步態及其他運動功能障礙均對患者的功能障礙起重要作用，因此在現有的腦小血管病治療研究中常常碰到的重要問題是，應該選擇什么指標作為治療研究的終點指標。

現有的治療研究中有以下幾類終點指標，包括首次卒中或卒中復發，認知功能下降和運動功能障礙（如平衡或步態障礙），或神經精神癥狀。也有研究應用影像終點，包括新發腔隙、微出血、腦萎縮進展或腦白質高信號進展等。由于腦小血管病的癥狀特點和影像特點，上述終點大多不是“是”或“否”這樣的二分類指標，因此應用精確的定量指標成為治療研究終點評價方法的要點[9]。由此可見，探索腦結構的定量評價方法和神經功能定量評價方法在腦小血管病治療研究中具有獨特意義。

腦小血管病是近年來備受重視的一組神經系統疾病，由于此類疾病具有多種復雜的臨床表現和廣闊的疾病人群，在病因、發病機制、與神經系統變性疾病和腦大血管病的相關關系等方面存在廣闊的未知領域，在今后幾年將持續是臨床神經病的重點研究方向。

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2 Wardlaw JM, Smith EE, Biessels GJ, et al.Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration[J]. Lancet Neurol, 2013, 12:822-838.

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5 Kim TH, Choi JW, Roh HG, et al. Atherosclerotic arterial wall change of non-stenotic intracracranial arteries on high-resolution mri at 3. 0T:Correlation with cerebrovascular risk factors and white matter hyperintensity[J]. Clin Neurol Neurosurg, 2014, 126:1-6.

6 Brisset M, Boutouyrie P, Pico F, et al. Large-vessel correlates of cerebral small-vessel disease[J].Neurology, 2013, 80:662-669.

7 Viswanathan A, Rocca WA, Tzourio C. Vascular risk factors and dementia:how to move forward?[J].Neurology, 2009, 72:368-374.

8 Carare RO, Hawkes CA, Jeffrey M, et al. Review:Cerebral amyloid angiopathy, prion angiopathy,cadasil and the spectrum of protein elimination failure angiopa thies (pefa) in neurodegenerative disease with a focus on therapy[J]. Neuropathol Appl Neurobiol,2013, 39:593-611.

9 Bath PM, Wardlaw JM. Pharmacological treatment and prevention of cerebral small vessel disease:a review of potential interventions[J]. Int J Stroke,2015, 10:469-478.