腦大動脈病變與腦白質高信號的相關性研究進展

翟菲菲，朱以誠

腦大、小血管共同構成了腦血管樹（vascular tree），雖然兩者在解剖結構、生理功能上存在差異，但是它們在結構上有連續性，共同受到血流動力學影響，共同暴露于危險因素，因此理論上，腦大、小血管病變應具有嚴重程度的平行相關性。但在臨床工作中，常常會發現嚴重腦小血管病變但不合并腦大動脈狹窄的患者，反之亦然。近年來，隨著腦小血管病漸受重視，腦大、小血管病變的相關關系開始受到關注，其重要意義在于，現有的針對腦大血管病的一系列預防和治療方法是否對腦小血管病同樣有效。腦白質高信號（white matter hyperintensities，WMH）是腦小血管病（cerebral small-vessel disease，CSVD）的一種重要影像學表現，在現有的腦小血管病研究中常常將其作為判定小血管病變是否存在及其嚴重程度的指標。本綜述回顧大動脈粥樣硬化、動脈延長擴張及動脈壁僵硬度增大與WMH的相關性研究，旨在探討大血管病變與腦小血管病之間的相關性。

1 大動脈病變的類型

動脈粥樣硬化斑塊形成及相關血管狹窄是大動脈粥樣硬化性血管病常見的病理改變，但是這僅僅是大血管病變的一種類型。除了血管狹窄，動脈的延長擴張反映了動脈形態學的變化特點，管壁僵硬度增大可以更好地反映血管壁彈性功能的改變。

1.1 動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化是最受關注的大血管病變，基本病理改變包括動脈內膜的脂質沉積、內膜灶狀纖維化及粥樣斑塊形成，以及繼發的管腔狹窄、血栓形成、斑塊破裂。動脈粥樣硬化與年齡、高血壓、高脂血癥、吸煙等血管病高危因素相關。目前對動脈粥樣硬化的研究較多，可以通過多種方式評估動脈粥樣硬化的嚴重程度。超聲檢查可以測量斑塊厚度、表面形態、管腔狹窄程度及內膜-中膜厚度（intima-media thickness，IMT），計算機斷層掃描血管造影（computed tomography angiography，CTA）、磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）、數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）可以顯示血管狹窄程度，高分辨磁共振成像（high resolution magnetic resonance imaging，HRMRI）[1]能更清楚地顯示動脈管壁的形態和動脈粥樣斑塊內部結構。

1.2 動脈延長擴張 動脈延長擴張（dolichoectasia，DE）指動脈的迂曲延長、直徑擴張，顱內、顱外動脈均可受累，顱內動脈以后循環血管受累更多見，可能與后循環交感神經支配少、對血流量增加更敏感有關[2]。DE的發生率隨年齡增長而增加，在卒中患者中顱內動脈延長擴張（intracranial arterial dolichoectasia，IADE）的發生率約為12%[3]。

DE與動脈粥樣硬化的相關性問題是目前爭論的一大熱點，雖然部分擴張的動脈合并粥樣硬化，但大部分學者認為這與血管幾何形態改變、血流動力學變化之后繼發的內膜損害、脂質沉積有關，而并非血管擴張的病因，DE是不同于動脈粥樣硬化的一種血管病變[4-5]。DE的病理改變主要位于血管壁中層，表現為內彈力層變性、中膜彈性組織減少[6]，而動脈粥樣硬化主要損害血管內膜。目前也已經有研究證明頸動脈粥樣硬化與IADE沒有相關性[3，7]。

Smoker[8]于1986年首次提出基底動脈延長擴張的影像學診斷標準，在增強計算機斷層掃描成像（computed tomography，CT）中，將腦橋中部基底動脈直徑＞4.5 mm定義為基底動脈擴張，并根據基底動脈分叉的高度及偏移位置對基底動脈迂曲、延長程度進行半定量評價。后來，此標準也用于磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）及MRA，但是Smoker的研究人群年齡為4～85歲，基底動脈直徑隨年齡增長而增加[3，9]，因此將4.5 mm作為界限值可能并不適于所有研究人群。目前對血管幾何形態的評估方法較少，前循環血管走形迂曲、測量困難，尚沒有針對前循環動脈延長擴張的評價標準。

1.3 動脈僵硬度增大 動脈僵硬度增大指動脈彈性減小，順應性下降，組織病理學基礎是彈性纖維與膠原纖維比值減小。動脈僵硬度增加是正常老齡化的表現，隨著年齡增長，延展性較大的彈性纖維數量逐漸減少，彈力層破壞，而硬度較大的膠原纖維含量增加，使血管壁變得僵硬[10]。主動脈的彈性儲器功能對維持心臟收縮期和舒張期的血壓、血流量平穩起著重要作用，隨著主動脈僵硬度增大，彈性儲器功能受損，引起脈壓差增大。

脈搏波傳導速度（pulse wave velocities，PWV）通過測量兩點之間脈搏波的傳導速度來反映兩點之間動脈的彈性，頸動脈-股動脈脈搏波傳導速度（carotid-femoral PWV，cfPWV）被認為是目前測量主動脈僵硬度的金標準，PWV越快，動脈僵硬度越高，彈性越差[11]。不同管徑層次血管的PWV不同，如升主動脈PWV約為4 m/s，而肱動脈達7 m/s，髂動脈可達8 m/s[10]。隨著年齡增長PWV也逐漸增大，80歲的PWV約為20歲的2.4倍[12]。此外，應用超聲技術可以評估頸動脈局部僵硬度，分別記錄收縮期和舒張期頸動脈的直徑和血管壁壓力，并測量管壁厚度，通過相應公式可以計算擴張系數（DC=?A/A·?P，?A為管腔橫截面積變化，A為舒張期管腔面積，?P為收縮期與舒張期血管壁壓力之差）、順應系數（CC=?A/?P）、彈性模具=3（1+A/WCSA）/DC（WCSA管壁橫截面積）等指標。在普通人群中，主動脈PWV與頸動脈局部僵硬度指標具有一致性，但是在高血壓、糖尿病等高危人群中，主動脈僵硬度增大較頸動脈更明顯[11]。

2 不同類型大血管病變與腦WMH的關系

2.1 動脈粥樣硬化與腦WMH 腦WMH病理生理機制尚不明確，有研究[13]提出腦供血動脈狹窄引起的長期低灌注是WMH的病因。雖然目前關于大動脈粥樣硬化與WMH的研究較多，但是WMH與大動脈粥樣硬化性血管病及血管病危險因素是否相關，控制血管病危險因素能否延緩WMH進展，研究結果并不一致。

大型前瞻性隊列研究[14]發現頸動脈斑塊與WMH相關，另有HRMRI研究[15]也發現顱內大動脈管壁的粥樣硬化是WMH的獨立危險因素。此外，使用血管緊張素轉換酶抑制劑[16]或他汀類藥物[17]可減緩WMH的發展，可能使患者獲益。但是也有研究得出了相反的結論，大于70%的頸動脈狹窄與WMH無相關性[18]，他汀類藥物亦不能延緩WMH的進展[19]。不同的研究之間所用的測量方法、評價標準不同可能使結果存在差異，但是這些矛盾結果也讓人們質疑動脈粥樣硬化、血管病危險因素與WMH之間的關系。到目前為止，仍然沒有公認的可以延緩WMH進展的藥物[20]，加強對血壓、血脂等可調控危險因素的控制固然重要，但是這對延緩WMH的進展以及白質病變引起的卒中、癡呆的效果并不肯定[21]。

2.2 動脈延長擴張與腦WMH 除了動脈狹窄，擴張型動脈病也越來越受到關注。已經有研究結果證明顱內動脈延長擴張與腦小血管病相關，而且基底動脈直徑異常增大是心腦血管事件不良預后的獨立危險因素[22-23]。法國GENIC研究（The étude du Profil Génétique del’Infarctus Cérébral，GENIC）[3，9]包括了12家中心的510例卒中患者，通過影像學探討顱內動脈延長擴張與小血管病之間的關系，結果發現IADE與影像學上嚴重的WMH、腔隙性梗死、多發腔隙狀態、嚴重血管周圍間隙等多種小血管病表現形式相關。此外，Pico等[7]還在尸檢病理中證實有顱內動脈延長擴張者發生腦小血管病的風險是無顱內動脈延長擴張者的3.85倍。除了對顱內動脈的測量，3C-Dijon研究[24]發現頸總動脈的直徑增大也與腦白質高信號容量增加相關，但是在調整血管病危險因素之后，此相關性消失，說明頸總動脈的直徑增大與腦白質病變可能是血管病危險因素作用的共同結果。

IADE除了與WMH相關，還與腹主動脈[25]及冠狀動脈[5]擴張有關，因此有學者提出動脈的擴張是一種系統性血管病，既可以累及大動脈又可以累及顱內穿通動脈[26]，這種觀點在一定程度上解釋了擴張型動脈病與腦小血管病的相關性。基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）是調節細胞外基質的一種重要的蛋白酶，它的活性異常可以引起血管壁結締組織破壞[27]。在大血管水平，血管壁結構破壞導致血管的擴張、迂曲，在小血管水平，長期血管壁結構的損害導致血腦屏障破壞，液體及蛋白外滲，引起慢性脫髓鞘、膠質增生，從而引起影像學上的WMH表現，因此，MMP異常可能是大、小血管病變的共同機制。已經有研究結果證實，MMP-3 5A/6A基因多態性與腹主動脈、冠狀動脈、顱內動脈擴張相關[28-30]，MMP-3、MMP-9水平也與血腦屏障破壞、脫髓鞘、白質損害相關[31]。此外，高齡、高血壓是動脈延長擴張及WMH共同的危險因素。因此，擴張型動脈病與WMH的相關性可能是某些遺傳、生物、環境等共同因素作用下的結果。

2.3 動脈僵硬度增大與腦WMH 動脈僵硬度與顱內WMH的關系已經被很多研究證實：基于人群的Rotterdam研究[32]發現主動脈PWV增大與腦白質病變相關，而且在高血壓亞組這種相關性更明顯；另一項高血壓人群研究也發現主動脈PWV與WMH及腔隙性梗死相關[33]。另外，有研究通過超聲測量頸動脈擴張度、擴張系數、彈性模具、環周向應力4個指標來反映頸動脈彈性功能，研究結果發現，4項指標均與嚴重的WMH相關，而且在調整年齡、性別、頸動脈斑塊及血管病危險因素后這種相關性依然存在[24]。因此，動脈僵硬度可能在聯系大血管病變與腦小血管病變之間起到橋梁作用。

彈性較大的主動脈與外周動脈之間的阻力差異（mismatch impendence）所引起的脈搏波反射是機體的一種保護機制，可以阻止過多的搏動能量進入外周循環。Mitchell等[34]研究發現隨著主動脈僵硬度增大，主動脈-頸動脈間反射系數減小，頸動脈搏動指數增大。O’Rourke和Safar[35]提出年齡和高血壓對腦和腎臟微血管損傷可能的病理生理機制：腦和腎臟是低阻力、高血流量的器官，微血管床暴露于較大的血壓搏動能量之下，高齡和高血壓使動脈僵硬度增大，更多的搏動能量進入微循環，長期暴露于高搏動能量下的小血管發生內皮細胞損害、內向性血管重構、管腔狹窄，從而造成血管床的缺血缺氧。目前也已經有研究證實腎臟功能損害與腦WMH之間存在相關性[36-37]。此外，大血管僵硬度增大與小血管病變之間的關系并非是單向的，小血管內皮細胞受損、血管重構、血管密度減少，導致外周阻力增大、血壓升高，進一步導致大動脈順應性下降，從而形成惡性循環[38]。

大、小血管共同受到血流動力學和危險因素影響，它們之間也存在相互作用。目前對大動脈粥樣硬化的評估方法相對成熟，與WMH相關性研究也比較多，但是結果并未得到廣泛認可。近年來，越來越多的研究開始關注擴張型動脈病及動脈的彈性功能與腦小血管病的關系，研究結果已經發現IADE、主動脈僵硬度增大與WMH相關。進一步探索不同類型大血管病變與腦小血管病之間的相互關系，將大動脈形態評估及血管彈性功能測量應用于臨床，可能對了解腦小血管病發病機制、評估腦小血管病危險因素、指導治療有重要作用。

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【點睛】通過回顧大動脈粥樣硬化、動脈延長擴張及動脈壁僵硬度增大與WMH的相關性研究，發現大、小血管共同受到血流動力學和危險因素影響，它們之間存在相互作用，顱內動脈延長擴張、主動脈僵硬度增大與WMH相關。