腦淀粉樣血管病的影像學標志物及臨床相關性研究進展

王 全，朱以誠，倪 俊

腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA）是與年齡相關的腦小血管病，其發生是因為血管壁的外層與中層進行性的β淀粉樣蛋白沉積導致血管損傷，主要累及大腦皮層毛細血管和大腦皮層及相應軟腦膜的中小動脈，靜脈也可受累[1-2]。CAA多呈散發性，為β淀粉樣蛋白沉積所致，但也存在與其他淀粉樣蛋白相關的遺傳性淀粉樣血管病[3]。CAA是導致老年人非創傷性顱內出血的重要病因，常引起腦葉出血，以頂枕葉受累為主，有反復發生的傾向[1]。

然而，隨著神經影像學的發展，在CAA患者中發現了多種相對特征性的“無癥狀”影像學改變，包括微出血、腦表面含鐵血黃素沉積、皮層蛛網膜下腔出血等[2，4]，及其他影像標志物包括白質高信號、擴大的血管周圍間隙（perivascular spaces，PVS）等[4-5]。進一步的病理生理研究發現：這些影像學標志物與CAA患者的認知功能下降、短暫性局灶性功能障礙等密切相關，且可能影響臨床抗栓決策[6]。因此，本文將對CAA的影像學標志物及臨床相關性研究進展進行綜述，進一步認識CAA的自然病程。

1 腦微出血

腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是腦組織內的慢性小灶性血液分解產物的沉積，沉積的主要物質是含鐵血黃素。隨著磁敏感加權成像技術的發展和推廣，CMBs得到了越來越多的關注和認識。

與高血壓引起的CMBs容易出現在腦深部區域不同，CAA相關CMBs更易累及腦葉[7]。進一步觀察CAA患者各腦葉CMBs發生率，發現CMBs易累及枕葉[8]。病理學證實含鐵血黃素主要沉積在血管周圍，可能與淀粉樣蛋白沉積導致的血管壁損傷相關[2]。既往對于CAA患者的病理學研究提示：血管壁的淀粉樣物質沉積主要發生在腦葉皮層及軟腦膜血管，也以枕葉受累更常見[9]。此外，通過功能影像學的手段標記CAA患者腦內淀粉樣物質沉積，并與磁敏感加權成像對比，發現在CMBs病灶分布區存在更多的淀粉樣物質沉積[10]。因此認為：CAA相關CMBs的嚴重程度與血管淀粉樣病變的嚴重程度相關，局限于腦葉的CMBs病灶可作為診斷CAA的重要影像學標志。

除腦葉出血外，進行性認知功能下降是導致CAA患者功能致殘的另一重要原因，有關CMBs的臨床相關性研究也多集中在此。在β淀粉樣蛋白沉積相關疾病中，Alzheimer病也是影響老年患者健康和生活質量的較常見疾病。研究發現Alzheimer病患者中存在腦血管的淀粉樣病變[11]。另一方面，在CAA患者的腦組織中，也發現老年斑等與Alzheimer病相關的病理學證據[1]?；谶@些病理學證據，有人認為CAA患者的認知功能障礙可能與Alzheimer病引起認知功能障礙的機制相關。然而，進一步研究發現并不能將CAA患者的認知功能障礙完全歸因于Alzheimer病，符合Alzheimer病的病理學診斷標準的CAA患者占少部分，且CAA患者淀粉樣病變相對不容易累及海馬結構[1]。同時，分子層面的研究發現，沉積在血管壁內的β淀粉樣蛋白的分子量比沉積在腦實質的分子量小[12]。此外，不同于Alzheimer病，CAA患者的知覺速度（perceptual speed）下降較突出[13]。因此，CAA患者的認知功能下降可能還與血管病變導致的腦組織損傷相關?；谌巳汉虲AA患者的研究均表明：腦葉CMBs的嚴重程度與CAA患者的認知功能障礙相關[6]。通常認為CMBs的嚴重程度能反映CAA患者血管病變的嚴重程度，而CAA患者的皮層和軟腦膜血管受累最突出[14]。利用高分辨7T磁共振成像技術觀察CAA患者的CMBs分布時，也發現CMBs主要分布在腦葉的皮層，而非皮層下白質[15]。因此推測：CAA患者的認知功能障礙可能與局部皮層受累相關，進一步觀察不同皮層分布的CMBs與特定區域認知功能障礙的相關性，有助于進一步認識CAA患者以及老年人群認知功能障礙的發生機制。

研究CAA相關CMBs的另一臨床價值是幫助評估出血風險和臨床決策。既往研究表明，CMBs增加大腦深部（主要為基底節區）出血的風險，但該研究未區分CAA和高血壓性腦血管病變，且CMBs主要分布于基底節區，考慮與高血壓性血管病變相關[16]。有關腦葉CMBs的研究發現，無腦出血病史的腦葉CMBs患者發生腦出血的風險也增高[17]。臨床工作中，除了需要評估CMBs患者的自然腦出血發生率外，常常面臨CMBs患者需要溶栓、抗凝、抗血小板等治療的決策問題，而CMBs是否增加治療后腦出血風險直接影響臨床決策。研究表明，CMBs增加抗血小板相關腦出血和華法林相關腦出血的發生率，且與CMBs數量相關[18]。同時，CMBs增加急性腦梗死患者溶栓后腦出血的發生率，也與CMBs病灶負荷量相關[19]。但有趣的是，研究發現與發生腦葉出血而CMBs數量少的患者相比，在CMBs數量多的患者中，血管壁會因淀粉樣物質的沉積變得更厚，因此CMBs與腦葉出血可能是兩種不同的病理生理機制[20]?？傊珻MBs的嚴重程度在一定程度上反映了腦血管病變的嚴重程度，故評估腦出血風險不應只看是否存在CMBs，而應詳細評估CMBs病灶負荷量。同時，是否予以患者抗栓治療不應只基于影像學是否發現CMBs，還應全面評估風險和獲益，例如利用短暫性腦缺血發作（transient attack ischemic，TIA）早期卒中風險的評估量表：年齡、血壓、臨床特征、癥狀持續時間、糖尿病（age，blood pressure，clinical features，duration of symptoms，diabetes，ABCD2），非瓣膜性心房顫動患者卒中風險評估工具：充血性心力衰竭、高血壓、年齡超過75歲、糖尿病、既往腦梗死或TIA病史、血管性疾病、年齡65～74歲、女性（congestive heart failure，hypertension，75 years of age and older，diabetes mellitus，previous stroke or TIA，vascular disease，65 to 74 years of age，female，CHA2DS2-VASc）等評分量表評估治療獲益，心房顫動患者抗凝治療出血風險評估工具：高血壓、肝腎功能異常、卒中、既往出血病史、國際標準化比值不穩定、老年、藥物或飲酒（hypertension，abnormal renal/liver function，stroke，bleeding history or predisposition，labile international normalized ratio，elderly，drugs/alcohol concomitantly，HAS-BLED）等評分量表評估出血風險[21]。此外，需要更進一步的臨床研究來幫助臨床決策。

2 皮層蛛網膜下腔出血與皮層表面含鐵血黃素沉積

皮層蛛網膜下腔出血（convexity subarachnoid hemorrhage，cSAH）是位于大腦凸面的局灶性蛛網膜下腔出血，通常局限于相鄰的數個腦溝內，多不伴有腦底面的蛛網膜下腔出血[22]。在老年人群中，特別是超過60歲的人群中，CAA是導致非創傷性cSAH的常見病因[22]。CAA患者中的cSAH可繼發于靠近大腦皮層表面的腦葉出血，也可為不伴有腦葉出血的原發性cSAH[23]。目前認為：軟腦膜及皮層血管是CAA患者淀粉樣物質沉積的好發部位，原發性cSAH的發生可能與這些血管的脆性增高有關[24]。皮層表面含鐵血黃素沉積（cortical superficial siderosis，cSS）是含鐵血黃素沉積在大腦皮層表面所致[23]。研究發現cSS是CAA患者的重要影像學標志物，可以用于CAA診斷，功能影像學也證實cSS可以作為淀粉樣病變的重要標志[25]。近年提出的改良Boston標準中，也建議將cSS納入診斷標準[26]。cSS可繼發于慢性腦葉出血，但也可不與腦葉出血并存，考慮可能與慢性反復發生的原發性cSAH相關[26-27]。

cSAH和cSS均屬于出血性影像標志物，近年來這些標志物與顱內出血的關系備受關注，以期尋找腦出血的預防和治療措施。研究表明，存在cSS的CAA患者的首發和復發腦葉出血發生率增加，而且大約一半患者腦出血所在腦葉與cSS分布相符[3]。因此，cSS和與之相關的cSAH可作為CAA患者腦葉出血危險分層的重要指標。此外，cSS與CMBs均為CAA患者常見的含鐵血黃素沉積性病灶，它們之間的關系也備受關注。近期一項研究發現：cSS傾向于出現在CMBs病灶數量少的CAA患者中，故推測cSS和CMBs可能存在兩種不同的血管病變機制[28]。而一項未發表的cSS在記憶障礙人群中的特征顯示：cSS可能是嚴重CAA的影像標志物，因此有學者將進一步研究cSS與CAA的遺傳背景之間的相關性，期待更多的研究證據支持這些結論。

近年來，短暫性局灶性神經系統癥狀發作（transient focal neurological episodes，TFNE）作為CAA患者特征性的癥狀之一開始受到關注[24]。TFNE是一種反復發作、形式刻板、短暫的（通常不超過30 min）神經系統癥狀，可以是刺激性癥狀，也可以是缺失性癥狀，亦被稱為淀粉樣發作（amyloid spells）。最常見的是擴散性（spreading）的感覺異常[27]，還可出現癇性發作樣的局部運動癥狀和視覺障礙（通常是類似偏頭痛先兆的視覺異常）等[4]。目前認為，CAA患者的TFNE可能是由cSS和cSAH引起，具體機制尚不明確[24]。但考慮到TFNE以刺激性癥狀較多，可能與含鐵血黃素沉積引起的局部刺激有關[24]。此外，TFNE有時可以表現為類似TIA的缺失性癥狀[29]。但值得注意的是，由于TFNE可能與cSS和cSAH相關，臨床醫師需及時識別、警惕腦出血風險，進一步行相關檢查對于避免給予抗栓藥物增加顱內出血風險非常必要[30]。近期一項研究證明：導致TFNE的可能是急性起病的cSAH，而非cSS[27]。盡管仍需要進一步的研究來驗證，但是這一結論為臨床提供了很大幫助。因為，臨床表現為短暫性神經功能缺損的患者，需要鑒別TIA和TFNE，因為治療策略完全不同。如果導致TFNE的主要是cSAH，則各級醫院急診均可完成的計算機斷層掃描（computed tomography，CT）即可予以鑒別診斷，當然有條件做磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的磁敏感序列，仍是明確診斷的金標準。

3 白質高信號

白質高信號（white matter hyperintensities，WMH）是影像學定義的腦白質改變，表現為腦白質區域的CT低密度病灶，MRI上表現為T2序列高信號，液體衰減反轉恢復序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）上高信號不被抑制，深部白質常見，通常不累及皮層下U型纖維[4]。WMH的病理表現為軸索缺失、少突膠質細胞數量減少以及星形膠質細胞增生等，常可發現同時存在小血管的病變，血管病變導致的低灌注和血腦屏障的破壞被認為可能是引起相應病理改變的原因[31]。因此，WMH常被作為腦小血管病的重要影像學表現[32]。

既往認為CAA患者的WMH分布無特異性，與高血壓性小動脈硬化無顯著差異[5]。但近期更多的證據表明CAA患者的WMH更傾向于累及后部腦白質，即使不伴有腦葉出血和腦微出血等CAA的其他特征，這種分布特點與CAA的相關性也很高[33]。利用功能影像學進一步研究發現，在CAA患者中WMH的容積與沉積的淀粉樣物質的負荷量相關[34]。同時，既往的病理學研究證實CAA患者的淀粉樣血管病變主要累及后部腦血管，可能是CAA患者的WMH容易累及后部腦白質的原因。在CAA患者中，WMH可引起進展性的認知功能損害，且嚴重程度與WMH容積相關[35]。但是，CAA患者WMH的分布特點是否會形成特定的認知功能損害模式還有待進一步研究。

4 小DWI高信號灶

常規頭顱MRI不能很好地顯示小梗死灶，在彌散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI）技術的幫助下，能夠識別直徑1 mm甚至更小的急性梗死灶[36]。在CAA患者中小DWI高信號灶并不少見，并且這些病灶與高血壓、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等常見的腦血管病危險因素并不相關，而與腦葉微出血、白質高信號等因素相關，提示小DWI高信號灶與淀粉樣血管病變相關[37]。值得注意的是，DWI高信號灶的異常信號僅能維持一段時間，因此CAA患者中小梗死的發生率實際可能高于DWI高信號灶的發生率[38]。在CAA患者中，DWI序列發現的小高信號灶常見于皮層或皮層下區域[39]。同時，與淀粉樣血管病變分布類似，也以枕葉最常見，但與淀粉樣血管病變不同的是，額葉和海馬結構也是小DWI高信號灶的好發部位，這種分布特征提示CAA患者中的小梗死灶可能并非單純由淀粉樣血管病變引起[40]?？傊珼WI高信號灶的存在說明CAA患者既能出現急性出血性病變，也能導致急性缺血性病理生理過程。

偶然發現的單個小DWI高信號灶通常是無明顯臨床癥狀的，但利用彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）技術隨訪存在小DWI高信號灶的CAA患者后，發現病灶所在區域的DTI參數在隨訪過程中發生明確改變，提示神經纖維局部受損[41]。雖然隨訪過程中，病灶所在纖維的全長DTI參數未顯示出具有統計學意義的改變，但該隨訪研究樣本量小，需增大樣本量，以進一步證實小梗死灶是否會引起其所在神經通路損傷[41]。同時，單個小梗死灶造成的損傷有限，但CAA患者腦組織中小梗死灶的總數難以確定，用數學模型推測大概在數百至數千之間，如此龐大的數目提示這些病灶或許能夠引起明確的臨床癥狀[42]。但DWI高信號存在時間窗，故難以統計小梗死灶數量與臨床癥狀的關系。

5 血管周圍間隙

PVS是環繞在顱內穿支血管周圍的腔隙，內部填充有組織間液。正常情況下常規影像學無法識別PVS，而擴大的PVS可以在頭顱MRI上觀察到，被認為與腦小血管病相關[43]。CAA患者的淀粉樣蛋白沉積被認為能導致血管周圍的引流受損，導致PVS擴大[4]。研究發現擴大的PVS分布與血管病變病因相關，基底節區擴大的PVS與高血壓性小血管病變相關，而半卵圓中心擴大的PVS與CAA相關[43]。既往的病理學研究指出CAA的血管病變主要累及皮層及軟腦膜血管，似乎難以解釋半卵圓中心區域出現擴大的PVS。但是，有研究認為許多供應半卵圓中心的穿支血管由軟腦膜血管發出，而且這些血管的PVS引流方向是朝向軟腦膜，因此皮層及軟腦膜的淀粉樣蛋白沉積直接阻斷半卵圓中心的穿支血管的PVS引流，導致PVS擴大[43]。當然，CAA相關的擴大的PVS的發生機制以及臨床相關性還有待進一步研究。

目前，CAA的診斷主要參照Boston標準。Boston標準中將腦葉出血作為重要的臨床證據，并未將微出血、皮層蛛網膜下腔出血、cSS等影像學標志物納入其中。因此，Boston標準的特異性很高，但敏感性較低，很有可能造成漏診[44]。近年來提出的改良Boston標準中，建議將cSS納入診斷標準，提高臨床診斷的敏感性[26]。更重要的是，CAA主要累及皮層及軟腦膜小血管，與小血管病變相關的影像學證據或許才能動態地反映CAA患者的淀粉樣病變嚴重程度，而腦葉出血可能只是小血管病變累積到一定程度的臨床表現。因此，繼續深入研究這些影像學標志物，探索其病理生理機制，發現它們與CAA患者臨床癥狀及預后的相關性，對于全面認識CAA的自然病程以及發現新的治療靶點有重要意義。

此外，通過深入研究CAA患者的影像學表現，研究人員發現CAA是一個出血及缺血性病理生理過程共存的疾病。血管壁結構的受損、血管閉塞、血管周圍間隙的引流受阻等，均參與了CAA的致病過程。腦白質高信號、皮層微小梗死等缺血性改變均可能導致CAA患者認知功能下降等臨床癥狀，影響老年人群的生存質量。將來對于CAA的治療或許需要兼顧出血風險的同時，降低缺血性病變帶來的神經系統損害。因此，未來需要更多的臨床及基礎研究幫助臨床工作者決定如何合理地治療CAA患者。

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【點睛】本文對腦淀粉樣血管病的影像學標志物及臨床相關性研究進展進行綜述，進一步認識CAA的自然病程。