工具和概念

王擁軍

2015年1月20日晚上，美國首都華盛頓，總統(tǒng)奧巴馬發(fā)表了就任以來每年一度的國情咨文，這是他在總統(tǒng)職位上最后兩年的愿望清單。在眾多清單中，有一個和醫(yī)療相關(guān)的詞語立即吸引了全世界的注意力，這就是精準醫(yī)療（precision medicine）（圖1）。

圖1 奧巴馬啟動精準醫(yī)療計劃

精準醫(yī)療是指直接針對疾病主因的精確缺陷（precise defect）來抑制功能紊亂，甚至是恢復正常功能。能夠了解疾病主因的精確缺陷，這主要得益于基因技術(shù)和蛋白質(zhì)生物化學技術(shù)。這些技術(shù)能讓我們識別疾病，然后根據(jù)疾病主因的精確缺陷將其劃分為亞組，也就是分層（圖2）。

圖2 精準醫(yī)療

奧巴馬預計在2016年投入2.15億美元用于精準醫(yī)療計劃。其中1.3億美元投入美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）用于總規(guī)模為100萬以上志愿者參與的長期研究，采集這些人的服用藥物、生理狀況和基因等資料，建立數(shù)據(jù)庫作為研究的基礎(chǔ)。1000萬美元投入食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA），用于建立精準醫(yī)療研究和管理的數(shù)據(jù)庫。7000萬美元投入NIH腫瘤研究所，用于建立從個人基因組中確定腫瘤相關(guān)突變的標志，這將可作為治療靶點。500萬美元給健康和人類服務局，用于開發(fā)新的數(shù)據(jù)標準和保密技術(shù)。

精準醫(yī)療計劃一經(jīng)推出，就受到世界各國的高度關(guān)注。當然，也有一些非議，最大的不同聲音是認為精準醫(yī)學只是一個老概念的新包裝，沒有什么新奇。精準醫(yī)療就是過去的個體化醫(yī)療（personalized medicine），最多也就是個體化醫(yī)療本身的發(fā)展，用新的包裝只是更容易拿到預算。這個計劃沒有新的手段，只是新的概念。

概念和手段在科學革命中的作用孰輕孰重，一直有不同的說法。最近，讀了一本英裔美國文學家和數(shù)學物理學家弗里曼·戴森（Freeman Dyson）（圖3）的一本書——《想象中的世界（Imagined Worlds）》（圖4），看到了其中一段頗有啟發(fā)的話：

圖3 弗里曼·戴森（Freeman Dyson）

圖4 《想象中的世界》

“新的科學方向常常源于新的工具，而不是新的概念。概念驅(qū)動的科學革命只是用新方法解釋舊事物，而工具驅(qū)動的科學革命是去發(fā)現(xiàn)需要闡明的新事物（New directions in science are launched by new tools much more than by new concepts. The effect of a concept-driven revolution is to explain old things in new ways. The effect of a tool-driven revolution is to discover new things that have to be explained.）”。

腦動脈狹窄的非藥物治療正是在工具和理念的糾結(jié)之中進行摸索，以解除狹窄和閉塞導致的血流動力學障礙為目的的治療研究經(jīng)歷了一次又一次的失敗，先是顱內(nèi)外旁路手術(shù)，之后又是支架治療。治療失敗的典型案例是來自于2013年公布的支架和強化藥物治療預防顱內(nèi)動脈狹窄患者卒中復發(fā)（Stenting versus Aggressive Medical Therapy for Intracranial Arterial Stenosis，SAMMPRIS）試驗（圖5）[1]，明明動脈狹窄導致血流動力學障礙，而介入治療可以確切地解除血流動力學障礙，為何結(jié)果是無效的呢？有關(guān)SAMMPRIS研究的爭議此起彼伏，其中一個聲音是過去所有的試驗都是基于狹窄率，以解剖為基礎(chǔ)，而血流動力學是生理學概念，由于腦血管存在儲備能力，狹窄率和血流動力學障礙之間不存在肯定的因果關(guān)系，解剖不等于生理。

圖5 支架和強化藥物治療預防顱內(nèi)動脈狹窄患者卒中復發(fā)（SAMMPRIS）試驗

事實上，心臟的介入治療也面臨同樣的問題。為了能夠基于生理學變化選擇患者，1993年Nico Pijls（圖6）提出了通過壓力測定推算冠狀動脈血流的新指標——血流儲備分數(shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）[2]。經(jīng)過長期的臨床研究，F(xiàn)FR已經(jīng)成為冠狀動脈狹窄功能性評價的一個公認指標（圖7）。基于FFR理論，啟動了一系列臨床試驗，最為著名的試驗是多支血管病變評估研究:血流儲備分數(shù)vs血管造影（Fractional Flow Reserve versus Angiography for Multivessel Evaluation，F(xiàn)AME）（圖8）。這些研究改變了冠狀動脈介入治療的理論基礎(chǔ)，也改變了臨床實踐。

2014年11月26日，美國FDA批準了一款無創(chuàng)的FFR測定方法，這個方法基于計算機斷層掃描血管成像（computed tomography angiography，CTA）的圖像，通過云計算得到FFR，這款由HeartFlow公司研發(fā)的軟件使得基于生理學的冠狀動脈狹窄治療的臨床實踐大大向前推進一步，使得絕大多數(shù)患者可以在生理指標指導下進行臨床決策（圖9～10）。

圖6 血流儲備分數(shù)概念的奠基人Nico Pijls

圖7 血流儲備分數(shù)的概念

圖8 基于血流儲備分數(shù)理論的FAME試驗

圖9 HeartFlow公司及其首席執(zhí)行官John Stevens博士

這個在冠狀動脈疾病中成功的范例一定會在腦血管病實踐中重演，那么未來腦動脈狹窄的治療決策將會煥然一新，介入治療的價值將會在新的理論指導下重新得到評價。為了這個夢想，國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心和中國科學院深圳先進技術(shù)研究院聯(lián)合建立了一個新的聯(lián)合實驗室——數(shù)字化腦血流動力學聯(lián)合實驗室（圖11）。這個實驗室的建立將會開啟腦血管病治療一個新時代的序幕。

沒有工具的概念是蒼白的，沒有概念的工具是冰冷的，基于工具的概念才能迎來新的科學時代。

圖10 無創(chuàng)云計算的冠狀動脈血流儲備分數(shù)

圖11 數(shù)字化腦血流動力學聯(lián)合實驗室

1 Derdeyn CP, Chimowitz MI, Lynn MJ, et al. Aggressive medical treatment with or without stenting in high-risk patients with intracranial artery stenosis(SAMMPRIS):the final results of a randomised trial[J].Lancet, 2014, 383:333-341.

2 Pijls NH, Van Gelder B, Van der Voort P, et al. Fractional flow reserve. A useful index to evaluate the influence of an epicardial coronary stenosis on myocardial blood flow[J]. Circulation, 1995, 92:3183-3193.