血漿置換聯(lián)合激素治療血栓性血小板減少性紫癜療效研究

嚴(yán)俊　甘東輝　黃金棋

[摘要] 目的 對血栓性血小板減少性紫癜（TTP）運用血漿置換聯(lián)合激素治療的療效進(jìn)行總結(jié)。 方法 對2006年3月～2010年3月由我科確診的12例TTP患者給予血漿置換聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療。 結(jié)果 本組經(jīng)治療后有11例患者癥狀明顯改善，1例死于腦梗死并發(fā)急性腎功能衰竭，總有效率為91.7%；血漿置換治療后5 d血小板恢復(fù)正常，住院9～14 d后均好轉(zhuǎn)出院。 結(jié)論 血漿置換聯(lián)合激素治療TTP，安全性高，見效快，副作用少，治愈率高，能真正幫助患者減輕病痛，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] 血漿置換；激素治療；血栓性血小板減少性紫癜

[中圖分類號] R554.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）35-0146-03

血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopcnic purpura，TTP）不僅病情發(fā)展迅速、起病急驟而且具有極高的病死率，其主要臨床特征表現(xiàn)為發(fā)熱、溶血性貧血、血小板減少性紫癜、微血管病性溶血性貧血、腎臟受損等多系統(tǒng)損害，是一種罕見的臨床綜合征。微血管病性溶血、血小板減少性紫癜、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀稱為三聯(lián)征，該病臨床特征是由Vltman和Amorosi總結(jié)的。多數(shù)TTP患者起病急，病情危險，若不及時救治，其死亡率可達(dá)90%。藥物、感染、遺傳、腫瘤等相關(guān)因素均可能引發(fā)本病，但其至今仍沒有明確的發(fā)病機制。血漿置換術(shù)聯(lián)合大劑量激素療法在TTP治療中具有一定的療效，現(xiàn)探討該療法在TTP治療中的臨床應(yīng)用價值，在我院選取的TTP患者均選用血漿置換聯(lián)合激素的治療方法，具有顯著的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2006年3月～2010年3月間我科收治的12例TTP患者為研究對象，均符合國內(nèi)關(guān)于TTP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。男4例，女8例；年齡26～57歲，平均40.3歲；收治TTP患者主訴為貧血、出血或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等，不僅查體可見皮膚黏膜瘀斑等，而且12例TTP患者均有微血管溶血表現(xiàn)，且入院5 d內(nèi)均發(fā)病。主要表現(xiàn)有黃疸、發(fā)熱、紫癜、間歇性抽搐以及程度不同的意識障礙等。實驗室檢查示：血小板計數(shù)（5～16）×109/L，血紅蛋白（56～68）g/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞4.2%～17.6%；患者乳酸脫氫酶及間接膽紅素升高并且涂片可見紅細(xì)胞碎片。12例TTP患者中2例患者明確有腎功能損害，表現(xiàn)為急性腎功能衰竭癥狀，如少尿、血肌酐升高等。其中1例TTP患者頭顱CT示右側(cè)大腦基底節(jié)有梗死灶，其余均未見異常。

1.2治療方法

12例TTP患者確診本病后立刻通過CS-3000plus細(xì)胞分離機（美國Baxter公司生產(chǎn)）采取血漿置換治療。經(jīng)嚴(yán)格操作，取患者股靜脈或肘正中靜脈穿刺。選取低分子右旋糖酐和新鮮冰凍血漿為置換液，二者比例為1：5（V/V）。血漿置換總量為（10.5～20.5）L，以（40～50）mL/min血液循環(huán)量為置換速度，置換血漿量單次用量約（1600～2400）mL（40 mL/kg），每日置換血漿1次，連續(xù)多次置換血漿，TTP患者急性加重期病情控制后其置換頻率可更改為每周2次置換血漿，可再置換3～8次[2]。治療過程中，患者的療效的判斷標(biāo)準(zhǔn)包括患者的血小板數(shù)和（或）臨床癥狀緩解程度。通過觀察患者的精神狀況、血小板數(shù)以及血紅蛋白的情況判斷是否停止血漿置換。治療前后均需要測定肝腎功能和血常規(guī)，并繼續(xù)予以患者營養(yǎng)支持、糖皮質(zhì)激素等其他藥物治療。

1.3療效標(biāo)準(zhǔn)

《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》包含3類評判結(jié)果，即病情已緩解，而在1個月內(nèi)復(fù)發(fā)者為近期復(fù)發(fā)；病情已緩解，而超過1個月復(fù)發(fā)者為晚期復(fù)發(fā)；持續(xù)緩解6個月者為治愈。

2 結(jié)果

在通過多次血漿置換（PE）治療的12例TTP患者中，11例患者病情明顯緩解；其中1例患者由于受家庭經(jīng)濟(jì)條件限制僅實施1次PE治療，以致病情不好轉(zhuǎn)，最終該TTP患者因腦梗死并發(fā)急性腎功能衰竭死亡。12例TTP患者運用血漿置換聯(lián)合激素治療后，病情明顯緩解并且總有效率達(dá)到90%以上。在治療后1個月內(nèi)所有患者均無復(fù)發(fā)，晚期復(fù)發(fā)者1例，達(dá)到治愈標(biāo)準(zhǔn)者有10例。在整個治療過程中，未見變態(tài)反應(yīng)及休克、肺水腫等不良反應(yīng)。11例存活患者的住院時間為9～14 d，出院時的相關(guān)檢查均未見明顯異常。

3 討論

血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）又稱為Moschcowitz病。感染、藥物、腫瘤、妊娠、骨髓移植和自身免疫性疾病等有關(guān)因素均可能引發(fā)本病[3，4]，但其發(fā)病機制至今尚不明確。有研究發(fā)現(xiàn)，一種血管性血友病因子裂解酶（vWF裂解酶）可在TTP患者血管內(nèi)皮細(xì)胞受損后產(chǎn)生并裂解vWF亞單位特異性肽鍵。血小板聚集及微血管血栓的形成是通過這些增高的大與超大vWF多聚體與血小板結(jié)合而形成的。因此，內(nèi)皮細(xì)胞凋亡增加以及蛋白酶嚴(yán)重缺陷是TTP發(fā)病的關(guān)鍵所在[5]。臨床癥狀、體征和病史為TTP主要的診斷依據(jù)。血小板減少、微血管病性溶血性貧血和神經(jīng)精神癥狀則為TTP的重要臨床表現(xiàn)。

1996年Furlan等發(fā)現(xiàn)一種能特異水解血管性血友病因子（vWF）分子的金屬蛋白酶AD-AMTSI3，一定程度上闡明了其病因和發(fā)病機制。先天性rrP是由于vWF裂解酶（vWF-CP）基因雜合子或純合子的復(fù)合突變，超大分子vWF多聚體增多是由于vWF-CP減少、缺乏，從而使PLT聚集，而后形成微血栓。器官移植、腫瘤、妊娠、感染等因素可導(dǎo)致繼發(fā)性rrP[6]。抗vWF-CP自身抗體在血液中的出現(xiàn)造成vWF-CP的缺乏，這歸屬于自身免疫病。免疫抑制劑治療TTP、血漿置換及糖皮質(zhì)類固醇激素的治療可依據(jù)于此。免疫抑制治療于1966年被Amorosi等提出，盡管糖皮質(zhì)類固醇激素已廣泛應(yīng)用于ITrP的治療，但其臨床效果并沒有資料明確證實。rITP于1976年應(yīng)用血漿置換治療后，死亡率從90%降至10%～20%。Moschcowitz最早對血栓性血小板減少性紫癜（TTP）進(jìn)行研究，直到目前對于TTP發(fā)病機制尚未獲得較為明確的結(jié)論，概括起來有幾種：（1）TTP患者的血漿中有特異血小板聚集因子，vWF多聚體黏附力強，血小板在微循環(huán)中進(jìn)行聚集形成血小板血栓；（2）內(nèi)皮細(xì)胞損傷使前列環(huán)素（PGI2）的合成減少，血小板凝集增多，內(nèi)皮通透性增強與血小板聚集所釋放出的活性分子，引起內(nèi)皮下玻璃樣血栓的產(chǎn)生；（3）TTP 患者的血漿免疫球蛋白IgG促使正常內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒反應(yīng)， 導(dǎo)致血小板自發(fā)性聚集，造成微血栓等，這些都是誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞死亡的影響因素。但是病種較多癥狀相似也容易造成誤診，使得病情加重急轉(zhuǎn)直下，惡化快甚至死亡。查閱相關(guān)文獻(xiàn)了解到，近年來TTP的發(fā)病趨勢呈現(xiàn)不斷上升的趨勢，大約為2/百萬～9/百萬[7]。TTP依據(jù)病情的發(fā)展情況可分為：急性暴發(fā)型、慢性暴發(fā)型。患者的自身免疫力不同，所表現(xiàn)出的臨床癥狀也是各不相同的。TTP典型的臨床特點有：血小板數(shù)量有所降低、顯現(xiàn)溶血性貧血的跡象、高燒不退、神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、腎臟功能出現(xiàn)損傷等也被稱為TTP五聯(lián)征[8]。有些患者病情加重出現(xiàn)胸痛、關(guān)節(jié)炎、雷諾現(xiàn)象及其他不明確的主訴等前驅(qū)癥狀；大約13%的患者中伴有其他疾病的繼發(fā)性TTP、血管炎、妊娠、疫苗接種、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。endprint

TTP至今沒有針對性的實驗診斷方法，其診斷主要根據(jù)患者的病史、臨床癥狀和體征。目前認(rèn)為全身血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是其主要發(fā)病機制[9]，血小板聚集及微血管血栓形成是通過這些增高的大與超大vWF多聚體與血小板結(jié)合而形成[10]。血小板減少、微血管病性溶血以及器官功能障礙由于前毛細(xì)血管及終末小動脈廣泛血小板性微血栓形成。不僅較重的溶血性貧血伴乳酸脫氫酶水平增高、血管內(nèi)消耗引起中至重度血小板減少等是其臨床特征，并且還包含腎損害及明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)。

目前，腎上腺皮質(zhì)激素、血漿置換、免疫抑制劑及大劑量免疫球蛋白等為TTP的主要治療方法，而血漿置換[11]則為最有效的治療手段，血漿置換能快速清除血液中多種有害細(xì)胞因子，并阻斷超大vWF多聚體和（或）半胱氨酸蛋白酶等，最終治療TTP，一般置換在較短的時間內(nèi)可見療效，數(shù)周內(nèi)病情逐漸緩解。因此，一旦確診TTP，建議患者立即采用該療法治療。若同時結(jié)合腎上腺皮質(zhì)激素沖擊療法，可使患者病情明顯緩解，且有效減少復(fù)發(fā)率。近年來，PE成為發(fā)展迅速的一種血液凈化新技術(shù)，通過膜式血漿分離方法將患者血漿等置換，把大分子物質(zhì)、代謝毒素從體內(nèi)清除出去，達(dá)到治療的目的[5]。而TTP的機制運用PE治療包含兩種可能：①患者循環(huán)血液中的某些有害物質(zhì)如vWF等，要以最大限度清除；②TTP患者抑制血漿血小板聚集活性或血漿抗氧化劑能力增強，并使調(diào)節(jié)vWF蛋白酶或內(nèi)皮細(xì)胞釋放的有害物質(zhì)得到抑制[12]。所以TTP的首選診療手段是PE。PE治療TTP緩解率在70%以上并且療效顯著，TTP治療輔助應(yīng)用免疫療法可使效果更好。大量的糖皮質(zhì)激素可在短期內(nèi)應(yīng)用，同時給予相應(yīng)的治療。

在我科選取的12例TTP患者中，通過多次PE治療的11例患者病情明顯好轉(zhuǎn)；1例TTP患者放棄治療，并且因腦梗死并發(fā)急性腎功能衰竭死亡。12例TTP患者運用血漿置換聯(lián)合激素治療后，不僅療效明顯且總有效率令人十分滿意。

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（收稿日期：2014-09-02）endprint