高尿酸血癥合并高血壓的藥物選擇探討

陳代國

[摘要] 針對高血壓合并高尿酸血癥患者上升的現狀結合目前高尿酸血癥、高血壓防治機制及臨床資料，探討如何因人而異選擇最為合理的治療藥物，供廣大醫務人員在治療此類疾病時參考。

[關鍵詞] 高血壓；高尿酸血癥；藥物選擇

[中圖分類號] R125 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2014）35-0154-03

據《中國高血壓防治指南》（2010年版）預計，我國目前高血壓人群已近2億，而在這一龐大的高血壓患者人群中，高血壓合并高尿酸血癥者呈明顯的上升趨勢。據報道，在我國高血壓合并高尿酸血癥者已高達20.5%～42.95%[1，2]，據此，筆者查閱了本院心內科2013年收治的486例高血壓病人的相關檢驗記錄，其中腎功能生化檢驗報告顯示，男性血尿酸>420 μmol/L者54例，女性血尿酸>357 μmol/L者40例，共計94例，根據國際上將血尿酸水平男>420 μmol/L（7 mg/dL），女>357 μmol/L（6 mg/dL）定義為高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）的診斷標準，本院所收治的高血壓患者中高血壓合并高尿酸血癥者占該類出院病人總數的19.34%，與報道基本一致。

尿酸作為一種人體嘌呤的代謝產物，在人體機能正常情況下，其生成與消除處于動態平衡狀態，當人體嘌呤合成及核酸代謝異常，大量食用富含嘌呤的食物，腎臟排泄障礙，即當腎肌酐清除率減少5%～25%時，可導致高尿酸血癥，并引發一系列癥狀：如痛風、高血壓、糖代謝紊亂等[3]。

HUA對血壓的影響機制大致為：當血尿酸達到一定濃度時，可剌激腎素異常分泌，激活局部腎素-血管緊張素系統[4]，致AngⅡ及醛固酮分泌增多，并可抑制NO合成，引起血管收縮，血壓上升；此外，尿酸結晶沉積血管壁，引起動脈硬化，使高血壓進一步加重。反過來，高血壓所致的腎動脈硬化，導致腎血流下降，近曲小管對尿酸重吸收增加，高血壓引起的微血管病變，使局部組織缺血而乳酸生成增多，競爭性抑制腎小管排泄尿酸，使體內尿酸濃度上升，形成一個惡性的高尿酸血癥-血管硬化循環。

HUA對高血壓的影響：心血管疾病合并無癥狀高尿酸血癥診治中國專家共識小組在《心血管疾病合并無癥狀高尿酸血癥診治建議（第2版）》中指出，血尿酸水平和高血壓病情有緊密聯系，且是高血壓發病的獨立危險因素[5]。齊曉宇等[6]在《血尿酸水平與高血壓的臨床研究》、王占成等[7]在《無癥狀高尿酸血癥與高血壓的臨床研究》也證明尿酸具有促進血壓升高的作用。對高血壓合并HUA是否需要對其進行降血尿酸治療，降低血尿酸可否降低心血管事件風險，雖然目前尚沒有循證醫學證據顯示，但一項經典的動物試驗證實，高尿酸與高血壓存在因果關系：即通過誘導劑使大鼠血尿酸水平在7周內上升1.6 mg/dL，收縮壓隨之平均增加2.2 mmHg，但如果同時給予降低血尿酸的藥物如別嘌醇或丙磺舒，血尿酸正常，則血壓不再升高，提示高尿酸與血壓升高相關，控制血尿酸水平，可阻止血壓繼續上升[8]。另一項隨機雙盲別嘌醇與安慰劑治療高血壓合并HUA的Ⅰ級高血壓患者對照交叉研究也證實，使用別嘌醇對血尿酸干預治療后，與安慰劑相比，收縮壓分別降低6.3：0.8 mmHg、舒張壓分別降低4.6：0.3 mmHg，而且接受抗酸治療的患者大部分血壓恢復正常[9]。周琳、任繼剛等[10]在《硝苯地平控釋片聯合別嘌呤醇對高血壓伴高尿酸患者脈壓和動脈硬化的影響》中證實，高血壓合并高尿酸患者使用降壓藥物的同時聯合別嘌呤醇，不僅能降低尿酸，還有利于減小患者的脈壓，使患者獲益。對于長期高血壓合并高尿酸血癥患者，因其血管壁已經發生動脈硬化并形成高血壓，此時的高血壓已成非尿酸依賴性，即使應用降尿酸藥物，也不會產生明顯的降壓作用。因此，HUA應早期發現早期干預[11]。

鑒于HUA與血管、心臟、腎臟不良預后密切相關，在高血壓合并HUA患者中，包含下列因素之一的患者，筆者認為有必要對血尿酸水平進行干預。①患者一級親屬中有HUA；②工作性質以靜坐為主；③腎功能不全；④老年患者，只要其血尿酸>420 μmol/L（男性）、>360 μmol/L（女性），無論是否有痛風發作史，在飲食行為控制上血尿酸水平仍不能達標者，均應進行藥物干預或在選擇降壓藥時充分考慮HUA的影響。

臨床目前常用的抗高血壓病藥包括：利尿劑、交感神經抑制劑、腎素-血管緊張素系統抑制劑、鈣通道阻滯劑及血管擴張劑五大類；降尿酸藥物包括尿酸排泄促進劑、尿酸生成抑制劑二類。本文將著重對常用抗高尿酸血癥、抗高血壓病的藥物、治療高血壓輔助用藥及部分可升高血尿酸水平的藥物的作用機制及選擇原因加以討論。

1 常用抗高尿酸血癥藥物的作用機制及選擇

1.1 增加尿酸排泄的藥物

1.1.1 丙磺舒 丙磺舒在偏酸性的原尿中經被動擴散機制幾乎全部被重吸收，從而競爭性抑制尿酸的重吸收，增加尿酸鹽排泄而降低血中尿酸鹽水平。由于此類藥品的排尿酸作用依賴于患者的腎功能水平，故主要用于腎功能正常的HUA患者。

1.1.2磺吡酮 其通過競爭性抑制尿酸鹽在近曲小管主動再吸收，從而增加尿酸從尿中排泄，降低血中尿酸濃度。由于其排尿酸作用與患者腎功能有關，故適用于腎功能正常的HUA患者。另其為保泰松衍生物，故不可與阿司匹林及其他水揚酸鹽同服，此外，注意堿化尿液，可減少藥物對胃腸道的剌激及增加尿酸的排泄。

1.1.3苯溴馬隆 主要通過抑制腎近曲小管對尿酸的重吸收，促進尿酸排泄，降低血中尿酸水平。由于此藥在Ccr>20 mL/min 仍有作用，故可用于腎功能不全的HUA患者，當患者腎功能不全時，在使用本藥時應注意堿化尿液，同時應保證飲水量不少于2000 mL。

1.2 減少尿酸生成的藥物

1.2.1 別嘌醇 本品為次黃嘌呤異構體，通過自身及代謝物別黃嘌呤對黃嘌呤氧化酶的抑制，從而減少尿酸生成，從源頭降低血尿酸水平。使用本品時應特別注意過敏性肝壞死、剝脫性皮炎等嚴重過敏性反應，腎功能嚴重不良時可加重過敏反應，當Ccr<15 mL/min時，禁用本品；堿化尿液可促進尿酸的排泄。endprint

1.2.2 非布索坦 本品是首個非嘌呤結構的黃嘌呤氧化酶抑制劑，對黃嘌呤氧化酶具有高度的選擇性抑制作用，其代謝物對黃嘌呤氧化酶同樣具有抑制作用，與別嘌醇相比，別嘌醇只對還原型的黃嘌呤氧化酶有抑制作用，而非布索坦對氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶均有顯著的抑制作用，因而其臨床療效顯著優于別嘌醇，可大幅度降低血尿酸水平。由于非布索坦除抑制黃嘌呤氧化酶活性外，不影響體內其他與嘌呤和嘧啶代謝相關酶的活性，因此藥物的不良反應少，患者的耐受性較好[12]。

1.3其他

因原尿液的pH值一般為5～7.5，口服碳酸氫鈉可堿化尿液，使尿酸成鹽而離解，減少腎小管對尿酸的重吸收，增加尿酸的排泄。

2 常用抗高血壓藥物的作用機制及選擇

2.1利尿劑

本類藥物在用藥初期通過排鈉利尿，使得有效血容量減少，心輸出量減少而降壓；長期使用，因利尿排鈉，使血管平滑肌舒張而發揮降壓作用。臨床中以噻嗪類為最常用，對原發性醛固酮增多癥，則可選用保鉀利尿類。由于此類藥物降低血容量、細胞外液容積減少，加之所有噻嗪類均以有機酸的形式從腎小管分泌，因而與尿酸的分泌產生競爭，使尿酸的分泌速率降低。值得注意的是：利尿劑呈劑量相關性升高血尿酸水平，因此在高血壓并發高尿酸血癥的患者中應避免使用[13，14]，如因特殊原因需使用時，也應以小劑量為宜。

在利尿劑中吲達帕胺為磺胺類利尿藥，本藥除有利尿劑作用外，還具有鈣拮抗作用，其降壓機制主要是抑制細胞的內向鈣離子流，直接擴張血管平滑肌，降低血管收縮及血管對升壓物質的反應，使血管阻力下降而產生降壓作用。由于其降壓與利尿作用相分離，且在利尿作用很輕微的劑量時即可產生明顯的降壓作用，所以，當高血壓并發高尿酸血癥的患者需少量使用利尿劑時，可優先考慮使用本藥，且不需另外加用其他利尿藥品。徐中山、任愛農等[15]在《依那普利與吲達帕胺聯合應用對高血壓合并高尿酸血癥的影響》中證實，依那普利+吲達帕胺具有良好的降壓、降血尿酸作用。

2.2交感神經抑制劑

本類藥物包括：（1）中樞性抗高血壓藥，如可樂定、甲基多巴等。（2）去甲腎上腺素能神經末梢阻斷藥，如利血平等。（3）α受體阻斷藥，如哌唑嗪等。（4）β受體阻斷藥，如普萘洛爾、美托洛爾、卡維地洛等。β受體阻斷藥：通過降低心輸出量、減少腎素釋放、降低外周交感神經張力、減少NA釋放而發揮降壓作用。由于西咪替丁、氯丙嗪抑制肝微粒體酶，降低β受體阻滯藥在肝內代謝速度，使血藥濃度升高，可增加其降壓效果。此外，有報道稱，β受體阻滯類藥物可使腎血流量及腎小球的濾過率降低[16]，減少尿酸的排泄量，從而引起高尿酸血癥，故而高血壓合并高尿酸血癥患者在選用此類藥品時應充分考慮相關因素。

2.3腎素-血管緊張素系統抑制劑

本類藥物主要包括：（1）血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI），如卡托普利、依那普利等。本類藥物通過抑制循環及局部組織中的ACE，降低血漿中的AngⅡ和醛固酮濃度，從而使血管擴張和血容量降低。另通過減少緩激肽的降解，使NO及PGI2合成增加，也使血管擴張，再者通過減少NA遞質的釋放，達到擴張血管的作用。由于本類藥物對尿酸及血糖無不良影響，故高血壓伴高尿酸及高血壓伴高尿酸血癥伴糖尿病患者，使用本類藥物較為合理。（2）血管緊張素Ⅱ受體（AT1）阻斷藥，如氯沙坦等。本類藥物通過阻斷RAS而發揮降壓作用。氯沙坦對腎臟血流動力學的影響與ACEI相似，能拮抗AngⅡ對腎臟入球小動脈與出球小動脈的收縮作用，可促進尿酸排泄。另有資料顯示，本類藥物對尿酸有明顯的降低作用[17]，因此高血壓伴高尿酸血癥患者在無其他禁忌證及可耐受的前提下，建議優先考慮選擇本類藥物。

2.4鈣通道阻滯劑

本類藥物通過阻滯Ca2+通道，使進入細胞內的Ca2+總量減少，導致小動脈平滑肌松弛，外周阻力降低而發揮降壓作用。2009年的《心血管疾病合并高尿酸血癥診治專家共識（草案）》指出，氨氯地平通過增加尿酸清除等機制有一定降低尿酸的作用，所以，對高血壓合并高尿酸血癥者，可優先考慮選用氨氯地平聯合AT1受體阻斷藥[18，19]。

2.5血管擴張劑

本類藥物主要包括直接擴張血管藥，如硝普鈉；鉀通道開放藥，如米諾地爾。前者通過直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力而使血壓下降，后者通過開放鉀通道，使Ca2+內流減少，血管平滑肌松弛而降壓。

3 高血壓輔助治療藥與尿酸

阿司匹林由于約以25%原形由腎臟排泄，故在大劑量時亦可競爭性抑制尿酸的重吸收，增加尿酸的排泄，但是每日劑量小于2.6 g時，可造成體內尿酸潴留，故長期服用此類藥物的患者應注意堿化尿液并增加飲水量。

調血脂藥非諾貝特、阿托伐他汀等，其通過增加尿酸清除等機制，兼具弱的降血尿酸作用[20]，如患者合并高血脂癥時，可優先考慮。

4 降壓藥與尿酸生成抑制藥的相互作用

氫氯噻嗪等利尿劑與抗痛風藥同用能拮抗其抗高尿酸作用[21]。別嘌醇與噻嗪類利尿藥同用時，可提高本品中毒或過敏的危險，尤其是腎功能不良時[22]；與布美他尼、呋塞米、美加明及吡嗪酰胺合用，可增加血中尿酸濃度[23]。

5 HUA患者應慎用的藥物

實際臨床工作中，除上述藥物對血尿酸有一定影響外，下列藥物在一定條件下，均可不同程度地引起血尿酸水平上升，甚至可引起高尿酸血癥，這些藥物大致包含有：①雙胍類降糖藥、胰島素，其機制為影響尿酸的排泄，促進尿酸的再吸收。②吡嗪酰胺、乙胺丁醇等抗結核藥，這類藥品的代謝產物可競爭性影響尿酸的排泄。③6-巰基嘌呤等腫瘤化療藥，其代謝產物影響尿酸的排泄。④煙酸、大劑量使用維生素C等維生素類藥，使血液中尿酸濃度增加，誘發高尿酸血癥。⑤環孢素、他克莫司等免疫抑制劑主要影響腎血流，從面導致尿酸排泄受阻。⑥肌苷，又名次黃嘌呤核苷，為黃嘌呤的代謝產物，使用后可大幅提高體內尿酸水平。endprint

6 小結

從上述討論結果可看出，多數降壓藥物及輔助用藥對血尿酸的代謝、排泄有一定影響，既可促進排泄，又可影響排泄，嚴重者還可誘發痛風及心腦血管事件，所以能夠降血壓的同時又有利于血尿酸代謝的降壓藥是此類患者優先選擇。研究表明，氯沙坦不僅能夠較好控制血壓同時還能促進尿酸排泄，部分鈣通道阻滯劑亦有相似的作用，氨氯地平聯合氯沙坦在治療高血壓時可有效降低患者的血尿酸水平，此點已得到相關循證醫學支持，目前這兩種藥物聯合運用治療高血壓合并高尿酸血癥的患者可認為是一種最佳選擇。此外，有研究表明，調血脂藥如阿托伐他汀亦可降低血尿酸[24，25]；阿司匹林是治療心血管疾病的基石之藥，但小劑量使用時亦可升高血尿酸水平，故高血壓合并HUA患者在使用此類藥品時，應注意多飲水并堿化尿液。

對于患者一級親屬中有HUA、工作性質以靜坐為主、腎功能不全及老年患者等這類HUA易發高危人群，在積極控制血壓同時，應進行控制血尿酸水平的治療，如患者的腎功能正常，可考慮選擇丙磺舒、苯溴馬隆、別嘌醇等。別嘌醇對于腎功能正常的高尿酸血癥患者，其血壓、血尿酸和肌酐清除率等均得到明顯改善，但是本藥不良反應較多，尤其是剝脫性皮炎、超過敏反應等，在應用時應加以注意；如患者腎功能不全，則可選用苯溴馬隆，此藥不良反應少見，在Ccr>20 mL/min 時仍可發揮降低血尿酸作用。非布索坦作為一種新上市的降低尿酸生成的藥品，其臨床試驗已表現出良好的降低尿酸勢頭，且患者的耐受性良好。

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（收稿日期：2014-06-19）endprint