卒中一級預防指南：美國心臟協會/美國卒中協會致醫療專業者的聲明（第五部分）

譯者：吳 昊，高文超，徐勝媛，許保磊，王婧冉，畢 齊

（接上期）

3.10 其他心臟疾病 除心房顫動外，增加卒中風險的其他類型心臟疾病包括急性心肌梗死，缺血和非缺血性心肌病，包括人工心臟瓣膜和感染性心內膜炎的瓣膜性心臟病，卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）和房間隔瘤（atrial septal aneurysms，ASA），心臟腫瘤，主動脈粥樣硬化。

急性心肌梗死

一篇基于人群的薈萃分析，納入1970-2004年發表的文章，結果發現急性心肌梗死后，住院期間發生缺血性卒中的風險是11.1/1000［95%可信區間（confidence interval，

CI）10.7～11.5）］，30 d的缺血性卒中風險為12.2/1000（95%CI 10.4～14.0），1年的缺血性卒中風險為21.4/1000（95%CI 14.1～28.7）。增加卒中風險的相關因素包括高齡、高血壓、糖尿病、前壁心肌梗死、心房顫動和充血性心力衰竭。重要的是，前壁心肌梗死和左心室血栓增加腦栓塞的風險。當前研究發現，左心室血栓影響6%～15%的前壁心肌梗死患者，約27%的左心室射血分數≤40%的前壁心肌梗死患者。約11%的左心室血栓患者發生系統性栓塞。在華法林-阿司匹林復發卒中研究（Warfarin Aspirin Reinfarction Study，WARIS）Ⅱ中，華法林聯合阿司匹林或單用華法林，較單用阿司匹林降低栓塞性卒中的風險，但出血風險更大。一篇包括14項試驗的薈萃分析，納入25 307例急性冠狀動脈綜合征患者，結果發現與單用阿司匹林比較，阿司匹林聯合華法林［國際標準化比值（international normalized ratio，INR）控制為2～3］可以降低死亡、非致命性心肌梗死和非致命性腦栓塞的風險，但大出血的風險增加1倍。一篇薈萃分析納入10項隨機臨床試驗，共24 542例患者，評估華法林治療急性心肌梗死的療效，結果發現5年后2.4%的患者發生卒中。在這篇薈萃分析中，華法林降低卒中的風險［比值比（odds ratio，OR）0.75 95%CI 0.63～0.89）］，但增加出血風險。2013年美國心臟病學會基金會（American College of Cardiology Foundation，ACCF）/美國心臟協會（American Heart Association，AHA）的ST段抬高型心肌梗死（ST-segment–elevation MI，STEMI）管理指南推薦STEMI患者和亞臨床左心室附壁血栓患者可考慮應用維生素K拮抗劑抗凝治療（Ⅱa類建議；C級證據），STEMI合并前尖壁失運動或反向運動可以考慮應用抗凝治療（Ⅱb類建議；C級證據）。

心肌病

伴竇性心律心肌病患者的年卒中發病率約為1/100。華法林/阿司匹林治療心力衰竭研究（Warfarin/Aspirin Study in Heart Failure，WASH），將左心室收縮功能降低的心力衰竭患者隨機分組，研究對象無華法林抗凝治療或者阿司匹林或無治療外的其他適應證。結果表明華法林和抗血小板治療在主要復合心血管終點（包括卒中）事件方面差異無顯著性。華法林和抗血小板用于慢性心力衰竭試驗（Warfarin and Antiplatelet Therapy in Chronic Heart Failure，WATCH）將竇性心律的左心室收縮功能下降的心力衰竭患者隨機分組，給予華法林或阿司匹林或氯吡格雷治療。該研究由于入組緩慢，被提前終止。結果分析時發現，各組在死亡、非致命性心肌梗死或者非致命性卒中的復合終點事件方面差異無顯著性，但是華法林與阿司匹林或氯吡格雷相比，降低非致命性卒中的發生。華法林 vs 阿司匹林降低心臟射血分數研究（Warfarin Versus Aspirin in Reduced Cardiac Ejection Fraction，WARCEF）將2305例左心室射血分數降低且竇性心律的患者隨機給予華法林或阿司匹林治療，隨訪6年。結果發現兩組患者在缺血性卒中、腦出血或任何原因死亡的主要復合終點事件方面差異無顯著性［危險比（hazard ratio，HR）0.93；95%CI 0.79～1.10）］，但華法林較阿司匹林顯著減少缺血性卒中的年發生率（每100患者-年發生事件0.72 vs 每100患者-年發生事件1.36；HR 0.52；95%CI 0.33～0.82）。但是華法林組的主要出血發生率高于阿司匹林組。2009年ACCF/AHA在關于成人心力衰竭的診斷和治療的指南中指出在無心房顫動和既往血栓事件的心力衰竭患者中抗凝治療的作用尚不明確。美國胸內科醫師學會抗栓治療與血栓預防臨床實踐指南指出在無心房顫動和既往血栓事件的心力衰竭患者中抗凝作用尚不確定（Ⅱb類建議；B級證據）。基于最新的WARCEF試驗，推薦意見更新為對無心房顫動和既往血栓事件的心力衰竭患者應用抗凝治療或抗血小板治療可能是合理的（Ⅱb類建議；B級證據）。

瓣膜性心臟病

即使不伴有心房顫動，風濕性二尖瓣病和人工心臟瓣膜仍增加腦栓塞風險。風濕性心臟病是二尖瓣狹窄最常見的病因。20世紀中葉的研究發現風濕性二尖瓣病患者發生系統性栓塞的年發病率是1.5%～4.7%。栓子和隨后栓塞可能更多發生在增大的左心房。ACCF/AHA關于瓣膜性心臟病管理指南推薦既往發生過栓塞事件的二尖瓣狹窄患者（Ⅰ類建議；B級證據）及伴左心房血栓的二尖瓣狹窄患者（Ⅰ類建議；B級證據），即使為竇性心律，也推薦采用抗凝治療。關于腦栓塞和二尖瓣脫垂之間相關研究報道的結果并不一致。一項基于明尼蘇達州奧姆斯特德縣人群的研究發現，最初竇性心律的二尖瓣脫垂增加卒中或短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）的相對危險度［相對危險（relative risk，RR）2.2；95%CI 1.5～3.2］。卒中相關的獨立因素包括老年、二尖瓣增厚和心房顫動。ACCF/AHA瓣膜性心臟病管理指南針對既往有TIA病史的二尖瓣脫垂患者給予阿司匹林治療（Ⅰ類建議；C級證據）；對既往有卒中史的二尖瓣反流、心房顫動或左心房血栓患者給予華法林治療（Ⅰ類建議；C級證據）。二尖瓣環鈣化也增加卒中風險。弗明漢心臟病研究顯示二尖瓣環鈣化增加卒中風險（RR 2.1；95%CI 1.2～3.6）。卒中風險與二尖瓣環形鈣化嚴重程度相關。同樣，在美國印第安人的隊列研究——強心研究中，二尖瓣環鈣化患者卒中的發病率增加（RR 3.1；95%CI 1.8～5.2）。相反，在納入不同種族的北曼哈頓研究中，二尖瓣環形鈣化增加心肌梗死和血管性死亡風險，但不增加缺血性卒中風險。沒有證據證明，抗凝治療可以減少二尖瓣環形鈣化患者的卒中風險。鈣化的主動脈瓣狹窄是栓塞性卒中的少見原因，除非行瓣膜成形術破壞或經導管主動脈瓣置換術或主動脈瓣置換開放手術。

人工心臟瓣膜可以作為血栓栓塞的栓子來源。機械瓣膜與生物瓣膜相比，卒中風險更大。竇性心律的生物瓣膜患者血栓栓塞的年發生率約為0.7%。生物瓣膜患者在術后前3個月的栓塞風險最大，二尖瓣生物瓣膜患者的栓塞發生率高于主動脈瓣。ACCF/AHA關于瓣膜性心臟病的管理指南建議對于無危險因素（如心房顫動、既往血栓栓塞病史、左心室功能障礙和高凝狀態）的，使用生物瓣置換主動脈瓣或二尖瓣患者，可給予阿司匹林治療；伴有其他危險因素的使用生物瓣置換主動脈瓣或二尖瓣的患者，可給予華法林治療（INR控制在2～3）（Ⅰ類建議；C級證據）。主動脈或二尖瓣置換生物瓣術后最初的3個月，指南認為給予華法林治療（INR控制2.0～3.0）是合理的（Ⅱa類建議；C級證據）。

主動脈瓣患者在生物瓣膜置換術后的前3個月，建議使用阿司匹林治療；如果是經導管主動脈瓣置換術，建議阿司匹林聯合氯吡格雷治療；二尖瓣患者建議使用維生素K拮抗劑治療，INR目標值為2.5，3個月后，建議改為阿司匹林治療。

一篇薈萃分析包括46項研究13 088例接受機械二尖瓣或主動脈瓣置換術患者，無抗栓治療的患者血栓或栓塞的年發生率為8.6/100（95%CI 7.0～10.4）。傾斜式碟瓣和雙葉瓣的患者栓塞風險低于球形瓣（不再使用）患者。維生素K拮抗劑降低血栓栓塞事件的風險為每年1.8/100（95%CI 1.7～1.9）。接受抗凝治療的患者，二尖瓣機械瓣發生栓塞的風險高于主動脈機械瓣。ACC/AHA關于瓣膜性心臟病管理指南針對二葉瓣或Medtronic Hall瓣行主動脈瓣機械瓣置換且無危險因素的患者建議使用華法林治療，INR控制在2.0～3.0（Ⅰ類建議；B級證據），而伴有危險因素患者建議使用華法林治療，INR控制在2.5～3.5（Ⅰ類建議；B級證據）；二尖瓣機械瓣置換的患者建議使用華法林治療，INR控制在2.5～3.5（Ⅱa類建議；C級證據）。所有機械瓣患者推薦應用華法林聯合小劑量阿司匹林治療（Ⅱa類建議；C級證據）。

新型口服抗凝劑（Ⅹa因子抑制劑和直接凝血酶抑制劑）都無證據顯示具有預防機械瓣發生血栓栓塞的作用。評估機械心臟瓣膜患者口服達比加群酯的安全性隨機試驗（the randomized，phase II study to evaluate the safety and pharmacokinetics of oral dabigatran etexilate in patients after heart valve replacement，RE-ALIGN）第二階段結果顯示與華法林相比，達比加群增加血栓和出血風險。

有研究表明[2],糜爛性胃炎出血的直接因素是由于胃黏膜受損所致,因此臨床上用于治療糜爛性胃炎出血的原則是去除各類誘因,為了減少對胃黏膜損害,需防止氫離子反彌散并降低胃內酸度,同時還需及時止血,因此常規方法主要是止血、抑酸和補液等。生長抑素是肽激素,對抑制胃蠕動和分泌有重要作用,同時還可對垂體或下垂腦促生長素的釋放起到抑制作用。也有研究指出[3],糜爛性胃炎出血采用生長抑素治療的作用機制是由于其具有聚集血小板并能促進血管收縮,可永久止血,降低靜脈高壓,減少內臟血流量,同時可減少胃酸分泌,促進修復胃腸道黏膜且能改善微循環。

20%～40%的感染性心內膜炎患者有血栓栓塞事件，其中大部分累及中樞神經系統。開始抗生素治療后栓塞事件發生率迅速降低。腦栓塞的風險與贅生物的大小、二尖瓣的參與和金黃色葡萄球菌的感染相關?？鼓委煵荒芙档湍X栓塞風險，但可能增加腦出血風險?？鼓委煵豢捎糜诟腥拘孕膬饶ぱ谆颊叩闹委?，可用于伴有其他抗凝指征的心血管疾病。無菌性血栓性心內膜炎，也稱為消耗性心內膜炎，與惡性腫瘤、抗磷脂抗體（antiphospholipid antibodies，aPLS）、系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）相關，可能是腦栓塞的栓子來源。存在系統性栓塞的無菌性血栓性感染性心內膜炎患者應給予抗凝治療。

卵圓孔未閉和房間隔瘤

15%～25%的成年人存在PFO，1%～4%存在ASA。PFO為源于靜脈的矛盾性血栓提供了右向左通道，ASA可能是血栓形成的核心。許多研究已經證明PFO、ASA與卒中相關，但研究結果并不一致。PFO在隱源性卒中中的研究（Patent Foramen Ovale in Cryptogenic Stroke Study，PICSS）結果發現應用經食管超聲心動圖檢測隱源性卒中患者與明確卒中病因患者相比，發現PFO的比例高（39.2% vs 29.9%）。另一項研究也發現隱源性卒中患者中PFO的發生率高于那些已知卒中原因的患者，包括患者＜55歲（OR 4.70，95%CI 1.89～11.68，P＜0.0 01）和患者≥55歲（O R 2.92，95%CI 1.70～5.01）。一篇病例對照研究的薈萃分析，發現≤55歲缺血性卒中與PFO顯著相關（OR 3.10，95%CI 2.29～4.21），與ASA顯著相關（OR 6.14，95%CI 2.47～15.22），與PFO合并ASA亦顯著相關（OR 15.59，95%CI 2.83～85.87）。在年齡＞55歲的缺血性卒中患者中，則與PFO無顯著相關性（OR 1.27，95%CI 0.80～2.01），但與ASA存在相關性（OR 3.43，95%CI 1.89～6.22），與PFO合并ASA亦相關（OR 5.09，95%CI 1.25～20.74）。一項基于明尼蘇達州奧姆斯特德縣的人群研究，平均年齡（66.9±13.3）歲，結果顯示PFO不是卒中危險因素（HR 1.46，95%CI 0.74～2.88），然而ASA與卒中相關（HR 3.72，95%CI 0.88～15.71）。在多民族的北曼哈頓研究中，平均年齡為（68.7±10.0）歲，PFO與卒中風險增加無關（HR 1.64，95%CI 0.87～3.09），PFO合并ASA與卒中也無關（HR 1.25，95%CI 0.17～9.24）。另一項研究結果表明，與無卒中患者相比，卒中患者的PFO更大，通道更長，ASA發生率更高。一項關于隱源性卒中的研究發現僅有PFO的患者卒中復發風險為2.3%（95%CI 0.3～4.3），僅有ASA的患者卒中復發風險為0，同時患有PFO和ASA的患者卒中復發風險為15.2%（95%CI 1.8～28.6），兩者均無的患者卒中復發風險為4.2%（95%CI 1.8～6.6）。北曼哈頓研究長期隨訪結果的進一步分析未找到能夠證明PFO增加首次卒中風險的證據（調整HR 1.10；95%CI 0.64～1.91），并且表明PFO與亞臨床腦血管病無相關性。

尚無研究探討預防PFO或ASA患者發生首次卒中的治療。因此，由于PFO或ASA所致卒中的不確定性及相對低風險、抗栓治療或侵入性治療的潛在風險，目前沒有治療方法被推薦應用于PFO或ASA患者的卒中一級預防。已有幾項對隱源性卒中患者進行抗栓或經皮閉合裝置治療PFO的研究，但有關二級預防的討論超出本文的范圍。

心臟腫瘤

良性原發性心臟腫瘤比如黏液瘤、乳頭狀纖維瘤及原發性惡性心臟腫瘤例如肉瘤可能會導致血管栓塞，引起缺血性卒中。腦栓塞多發于腫瘤表面易碎的血管腔內腫瘤。黏液瘤是最常見的心臟腫瘤，大部分出現于左心房。30%～40%黏液瘤發生栓塞。半數乳頭狀纖維瘤患者都會出現卒中或TIA癥狀。推薦外科切除心房黏液瘤。對于有癥狀以及某些無癥狀但有栓塞風險（直徑＞1 cm或者可移動）的纖維瘤，推薦采用外科手段切除或瓣膜置換術。惡性心臟腫瘤的治療建議取決于腫瘤的性質及分期，此內容已超出本文的論述范圍。

大動脈粥樣硬化

其他心臟疾?。嚎偨Y與差距

包括心肌梗死、心肌病、瓣膜性心臟病、卵圓孔未閉、房間隔動脈瘤以及心臟腫瘤、大動脈粥樣硬化的心臟疾病與卒中風險增高相關。這些心臟疾病的卒中預防措施是基于證據充分且一致的觀點，但是支持這些措施的隨機、前瞻性研究不多。例如，采用維生素K拮抗劑治療ST段抬高型心肌梗死和左心室壁血栓患者是合理的，但是臨床試驗可能會告知治療持續時間?？顾ㄖ委煂τ诓话樾姆款潉拥亩獍昝摯购投獍攴戳骰颊叩淖渲幸患夘A防是否有益，目前尚無前瞻性試驗證明。療效比較試驗可以判定哪一種抗栓藥物降低大動脈粥樣硬化斑塊患者的卒中風險獲益。

其他心臟疾?。和扑]

（1）在二尖瓣狹窄及發生過栓塞事件的患者（即使心臟節律為竇律）中，推薦使用抗凝劑治療（Ⅰ類建議；B級證據）。

（2）在二尖瓣狹窄及左心房血栓形成的患者中推薦抗凝劑治療（Ⅰ類建議；B級證據）。

（3）對接受主動脈瓣雙葉機械瓣或者新一代single-tilting-disk prostheses（一種新型的主動脈瓣置換）行主動脈瓣置換術的無危險因素患者*，推薦使用華法林（目標INR 2.0～3.0）和低劑量阿司匹林（Ⅰ類建議；B級證據）；對接受機械主動脈瓣置換術并且有危險因素的患者*，推薦應用華法林治療（目標INR 2.5～3.5）和低劑量阿司匹林（Ⅰ類建議；B級證據）。接受任意機械瓣二尖瓣置換術的患者，推薦使用華法林（目標INR 2.5～3.5）和低劑量阿司匹林（Ⅰ類建議，B級證據）。*指的危險因素包括心房顫動、血栓栓塞史、左心室功能障礙及高凝狀態。

（4）心房黏液瘤需手術切除（Ⅰ類建議；C級證據）。

（5）有癥狀的纖維瘤以及某些無癥狀的纖維瘤（＞1 cm或可移動）需手術干預（Ⅰ類建議；C級證據）。

（6）生物二尖瓣或主動脈瓣置換術后可應用阿司匹林（Ⅱa類建議；B級證據）。

（7）生物二尖瓣或主動脈瓣置換術后前3個月，可采用華法林抗凝，目標INR為2.0～3.0（Ⅱa類建議；C級證據）。

（8）無心房顫動或血栓栓塞史的心力衰竭患者，可采用抗凝或抗血小板治療（Ⅱa類建議；A級證據）。

（9）ST段抬高型心肌梗死及無癥狀左心室壁血栓患者可采用維生素K拮抗劑（Ⅱa類建議；C級證據）。

（10）無癥狀的嚴重二尖瓣狹窄及超聲心動圖發現的左心房大小≥55 mm可采用抗凝治療（Ⅱb類建議；B級證據）。

（11）嚴重二尖瓣狹窄、左心房擴大及左心房自發聲學顯影患者可采用抗凝治療（Ⅱb類建議；C級證據）。

（12）ST段抬高型心肌梗死及前尖壁運動不能及反常運動患者可采用抗凝治療（Ⅱb類建議；C級證據）。

（13）抗栓治療及經導管封閉不建議作為PFO患者的卒中一級預防（Ⅲ類建議；C級證據）。