強啡肽A及其與缺血性腦損傷關系的研究進展

鞏付華（綜述） 展淑琴（審校）

強啡肽（dynorphin，DYN）為內源性阿片肽的一大家族之一，機體中樞神經系統內一類重要的神經遞質，廣泛分布于腦與脊髓中。缺血性腦血管病（ischemic cerebrovascular disease，ICVD）是臨床常見病、多發病，其病死率與致殘率均較高。因此，深入研究DYN及其在缺血性腦損傷（ischemic brain injury，IBI）中的作用及機制，對ICVD的防治工作及新型腦保護藥的研發具有重大的現實意義。現將近年來國內外有關強啡肽A及其與IBI關系的研究進展綜述如下。

1 DYN簡介

內源性阿片肽［1］包括內啡肽（endorphin，EP）、腦啡肽（enkephalin，ENK）、內嗎啡肽（endomorphin，EM）、強啡肽（dynorphin，DYN）及孤啡肽（nociceptin，orphanin－FQ，OFQ）五大家族，它們廣泛分布于腦組織、血液及腦脊液中，是一組與應激相關的神經肽類物質，并具有較強的阿片樣活性。強啡肽原（prodynorphin）是DYN的前體，含236個氨基酸殘基，是由前強啡肽原經過加工形成的。DYN包括強啡肽A、強啡肽B及α－新內啡肽。強啡肽A（dynorphin A，DYN－A）是1979年Goldstein等從豬垂體中提取的17肽強啡肽，其具有極強的阿片樣活性，它有很多片段如強啡肽A（1－8）［DYN－A（1－8）］、強啡肽 A（1－13）［DYN－A（1－13）］，強啡肽 A（1－17）［DYN－A（1－17）］等。1982年 Goldstein和 Udenfriend發現了另一種在腦和脊髓廣泛分布的13肽的DYN，即強啡肽B（dynorphin B，DYN－B）。DYN是一種阿片肽，生理功能多種多樣，最早被人們認識到的是其強大的鎮痛功能，以后Christophe A等發現高水平的DYN通過緩激肽受體加劇疼痛程度，說明其又介導傷害性致痛作用［2］。此外，以后的研究發現它對機體的很多功能有明顯的調節作用，如對心血管系統、腦血管系統、呼吸系統及內分泌免疫的網絡調節等。DYN在ICVD中所發揮的作用成為近年來神經科學研究的熱點。目前關于DYN與腦缺血方面的研究，主要傾向于DYN－A（1－13）和DYN－A（1－8），而DYN家族中的其他肽類物質如DYN－A（1－17）研究尚較少。DYN－A（1－13）對IBI影響的研究相對明確和深入，但仍有很多方面存在疑問。

2 DYN－A在缺血性腦損傷中的作用

2.1 參與缺血性腦損傷的病理過程

DYN參與中樞神經系統損傷后的繼發延遲性病理損害過程，是內源性阿片肽大家族中作用最強的一種［3］。研究表明，新生鼠缺血缺氧性腦損傷（hypoxic－ischemic brain injury，HIBI）后腦內DYN－A（1－13）有不同程度升高，應用 DYNA（1－13）抗血清可顯著減輕腦水腫，改善動物一般狀況，表明DYN－A（1－13）在新生鼠 HIBI中作為一種內源性損傷介質參與其病理過程［4］。Hong等的研究也發現 DYN－A（1－13）參與IBI的病理過程［5］。Baskin用急性腦缺血貓的模型證實了內源性阿片肽參與腦缺血的病理過程，并且合理應用外源性的阿片肽和DYN－A（1－13）可能有益于腦缺血的治療［6］。

2.2 腦保護作用

DYN－A的腦保護作用研究較多的主要是DYN－A（1－13）和DYN－A（1－8）。張惠敏等的研究表明DYN－A（1－13）減輕缺血性腦損傷，產生明顯的腦保護作用［7］。大鼠腦缺血后缺血側腦皮層DYN－A（1－13）的表達隨著缺血再灌注時間的延長逐漸減少，而腦含水量逐漸增加，即腦水腫逐漸加重［8］，從而間接反映了DYN－A在腦水腫中的作用。KAO等的研究發現血漿中的DYN－A（1－13）含量在腦梗死72 h內明顯降低，病后第3周其含量開始升高，與基礎研究中缺血性腦水腫的明顯時相和消退時相一致，從而證實了其在腦缺血時對抗腦水腫及腦保護中的積極作用［9］。大鼠腦缺血時缺血腦區DYN－A（1－13）含量顯著降低，而給側腦室注射DYN－A（1－13）后腦水腫明顯減輕［10］。有研究發現納洛酮對腦缺血的保護作用可能是通過抑制β－內啡肽、升高 DYN－A（1－13）實現的［11］。DYN－A（1－13）抗血清可改善幼鼠傷后的一般狀況，降低傷后腦含水量和乳酸含量，顯著減少皮層、海馬細胞凋亡［3］。Itoh等的研究發現 DYN－A（1－13）能改善小鼠暫時性全腦缺血所致的記憶損害［12］。張曉彪等大鼠腦缺血實驗也揭示DYN－A（1－13）能很好地改善暫時性、局灶性腦缺血的大鼠記憶障礙［13］。近幾年研究還發現 DYN－A（1－13）通過激活κ受體，在5－HT系統的協同作用下可緩解應激小鼠的行為障礙［14～15］。當IBI視為一種特殊的應激時DYN－A（1－13）也可能通過上述途徑發揮其減輕IBI后的行為損害。此外，Ruisanchez等的研究發現 DYN－A（1－13）在腦血管中表達并可誘導產生持續的血管收縮效應，但其對軟膜動脈及小動脈起舒張作用，其這種效應在IBI時對腦組織可能產生一定的保護作用［16］。

局灶性腦缺血小鼠腦室內注射外源性的DYN－A（1－8）可明顯縮小腦梗死面積［17］，提示DYN－A（1－8）在腦缺血時同樣具有一定的保護作用。大鼠局灶性腦缺血時缺血側腦皮層及紋狀體中的DYN－A（1－8）的含量隨著缺血再灌注時間的延長逐漸減少，而腦皮層及紋狀體內的含水量逐漸增加［18］。另有研究發現超低濃度的 DYN－A（1－8）能顯著阻止脂多糖引起的LDH釋放、神經元的缺失及細胞形態學的改變［19］。Rashid［20］等的研究發現 DYN－A（1－8）參與腦卒中的病理過程，并發揮抵抗缺血性損傷等作用。

上述有關DYN－A的種種研究揭示了其在ICVD中所起的積極作用，無論是DYN－A（1－13）還是DYN－A（1－8）都能有效地延緩腦水腫的發生，減輕腦缺血性損傷，從而對缺血的大腦起到暫時性的保護作用，并減少由于局灶性IBI所帶來的進展性損害如神經細胞缺失、記憶障礙等的發生。所以，維持大腦內一定濃度的DYN－A對保護缺血的大腦及改善缺血引起的后續損害有著重要的意義。

3 作用機制

DYN－A參與IBI的病理過程并發揮其減輕腦水腫、縮小腦梗死面積、改善缺血后腦記憶障礙等腦保護作用需在一定的受體介導下完成。目前的研究表明，DYN－A在IBI中的影響主要通過兩種途徑來實現，即阿片樣受體途徑和非阿片樣受體途徑。阿片樣受體途徑：阿片受體包括μ、δ、κ、σ和ε五種亞型。DYN－A（1－13）是κ受體的選擇性激動劑，κ阿片受體是其特異性受體，被公認為是κ受體的配體。κ阿片受體廣泛存在于中樞神經系統中，以尾－殼核、杏仁核、下丘腦、神經垂體、正中隆起和孤束核內密度最高。許多研究表明，中樞神經系統損傷時DYN－A可經由阿片受體途徑發揮作用［21］。DYN的改善記憶障礙功能是通過κ受體介導作用［13］，而這一作用可被κ受體拮抗劑 nor－binaltorph imine imine（nor－BN I）所阻斷。N－乙酰一D一門冬氨酸（NMDA）受體途徑是非阿片樣受體途徑之一。中樞神經損傷后升高的DYN通過直接或間接作用于NMDA受體復合物，可產生神經致敏作用［22］。洪欣茹等分別給于腦缺血大鼠κ受體拮抗劑（nor－BN I）及 NMDA受體拮抗劑 MK－801，觀察發現均有顯著的減輕腦水腫的作用，繼而得出DYN－A（1－13）對新生鼠IBI的影響很可能是通過阿片受體和NMDA受體途徑共同作用而實現的［23］。此外，有研究發現DYN除了經由阿片受體途徑、非阿片受體中的NMDA受體途徑介導外，還可能存在其它介導途徑［24］。Ruisanchez等的研究發現DYN－A（1－13）在腦血管中表達并可誘導產生持續的血管收縮效應只是部分通過κ受體途徑實現［15］，對κ受體無親和力的DYN仍可產生收縮腦血管作用，這充分說明了其它途徑的存在。

4 結束語

綜上所述，DYN－A是內源性阿片肽中對人體很重要的一類神經肽，在IBI的病理生理過程中發揮著重要作用，了解和熟悉其作用及作用機制具有重大的現實意義。其除上述作用外是否還有其它作用？急性腦缺血時注射外源性的DYN－A制劑，如何控制其劑量使其最大限度地發揮其腦保護的積極作用，減少其不利影響，將是我們接下來研究的重要方面。目前DYN－A的具體作用機制還有很多方面尚不清楚，更值得我們去深入研究。

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